Investigadores han demostrado cómo mutaciones en genes clave de actina pueden provocar cerebros anormalmente pequeños en niños con el síndrome de Baraitser-Winter. Usando organoides cerebrales humanos cultivados en laboratorio, el equipo encontró que estas mutaciones alteran la orientación de las divisiones de células progenitoras cerebrales tempranas y agotan poblaciones cruciales de células madre, proporcionando un mecanismo celular para la microcefalia asociada al síndrome.
Un esfuerzo colaborativo de científicos del Centro Alemán de Primates – Instituto Leibniz de Investigación de Primates, la Escuela de Medicina de Hannover y el Instituto Max Planck de Biología Celular y Molecular de la Genética ha identificado un mecanismo celular que ayuda a explicar la microcefalia en el síndrome de Baraitser-Winter.
El raro trastorno del desarrollo es causado por mutaciones missense en los genes de actina ACTB y ACTG1, que codifican isoformas de actina citoplasmática ubicuas que son componentes centrales del citoesqueleto: el andamio interno que da forma a las células y soporta el transporte intracelular.
Para investigar cómo estas mutaciones perjudican el crecimiento cerebral, los investigadores generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de células cutáneas donadas por individuos con síndrome de Baraitser-Winter y las diferenciaron en organoides cerebrales tridimensionales que modelan el desarrollo temprano del cerebro humano. Según un resumen del Centro Alemán de Primates y el estudio en EMBO Reports, los organoides derivados de células de pacientes eran aproximadamente una cuarta parte más pequeños que los de donantes sanos después de unos 30 días de crecimiento, y las regiones similares a ventrículos internos, donde las células progenitoras dan lugar a neuronas tempranas, también estaban significativamente reducidas en tamaño.
Un análisis detallado de los organoides reveló un cambio en las poblaciones de células madre y progenitoras neurales. El número de células progenitoras apicales en las regiones similares a la zona ventricular – el principal reservorio de progenitores que impulsa la expansión de la corteza cerebral – estaba marcadamente reducido, mientras que los progenitores basales, que normalmente surgen más tarde en el desarrollo, eran relativamente más abundantes. El artículo de EMBO Reports vincula este cambio a una orientación alterada del plano de clivaje durante la mitosis: en lugar de divisiones predominantemente verticales en ángulo recto que favorecen la auto-renovación de los progenitores apicales, muchas divisiones en células mutantes ocurrieron de forma horizontal o en ángulos oblicuos, promoviendo la delaminación y la conversión en progenitores basales y, por lo tanto, limitando el crecimiento cerebral.
«Nuestros hallazgos proporcionan la primera explicación celular para la microcefalia en personas con el raro síndrome de Baraitser-Winter», dijo Indra Niehaus, primera autora del estudio y asociada de investigación en la Escuela de Medicina de Hannover, en declaraciones emitidas por el Centro Alemán de Primates y medios asociados.
La microscopía de alta resolución y electrónica mostró además anomalías sutiles pero consistentes en la superficie ventricular de los organoides, incluyendo formas celulares irregulares, aumento de protrusiones entre células vecinas y niveles inusualmente altos de tubulina en las uniones celulares. Aunque la arquitectura general del tejido permaneció reconocible, los autores informan que estas irregularidades del citoesqueleto y morfológicas son probablemente suficientes para alterar la orientación de la división celular y aumentar la tasa a la que los progenitores apicales se desprenden de la zona ventricular.
Para confirmar que las mutaciones de actina en sí causan estos defectos, el equipo utilizó edición genómica CRISPR/Cas9 para introducir la misma mutación asociada al síndrome de Baraitser-Winter en una línea de células madre humanas por lo demás sana. Los organoides cerebrales cultivados a partir de las células editadas reprodujeron el tamaño reducido y las anomalías de células progenitoras observadas en organoides derivados de pacientes, apoyando un vínculo causal directo entre la mutación de un solo gen y el desarrollo cerebral temprano disruptivo.
«Un solo cambio en el citoesqueleto es suficiente para perturbar el curso del desarrollo cerebral temprano», señaló Michael Heide, líder de grupo en el Centro Alemán de Primates y autor principal del estudio, en la comunicación de prensa del instituto.
El trabajo, publicado en EMBO Reports bajo el título «Cerebral organoids expressing mutant actin genes reveal cellular mechanism underlying microcephaly», subraya el valor de los organoides cerebrales para modelar trastornos del neurodesarrollo humano. Según comentarios del equipo de investigación, los hallazgos pueden ayudar a los clínicos a interpretar y clasificar mejor variantes genéticas en pacientes con sospecha de síndrome de Baraitser-Winter. Los autores también sugieren que, aunque las intervenciones directas durante el desarrollo cerebral fetal temprano serían altamente desafiantes, terapias futuras que modulen las interacciones entre actina y microtúbulos podrían, en principio, ofrecer nuevas vías para el tratamiento.
