Peneliti telah menunjukkan bagaimana mutasi pada gen aktin kunci dapat menyebabkan otak yang secara tidak normal kecil pada anak-anak dengan sindrom Baraitser-Winter. Menggunakan organoid otak manusia yang ditumbuhkan di laboratorium, tim menemukan bahwa mutasi ini mengubah orientasi pembelahan sel progenitor otak awal dan mengurangi populasi sel punca penting, memberikan mekanisme seluler untuk mikrocefalia terkait sindrom.
Upaya kolaborasi oleh para ilmuwan dari Pusat Primata Jerman – Institut Leibniz untuk Penelitian Primata, Sekolah Kedokteran Hannover, dan Institut Max Planck untuk Biologi Sel dan Genetika Molekuler telah mengidentifikasi mekanisme seluler yang membantu menjelaskan mikrocefalia pada sindrom Baraitser-Winter.
Gangguan perkembangan langka ini disebabkan oleh mutasi missense pada gen aktin ACTB dan ACTG1, yang mengkode isoform aktin sitoplasma ubiquitous yang merupakan komponen sentral sitoskeleton – kerangka internal yang membentuk sel dan mendukung transportasi intraseluler.
Untuk menyelidiki bagaimana mutasi ini merusak pertumbuhan otak, para peneliti menghasilkan sel punca pluripoten terinduksi dari sel kulit yang disumbangkan oleh individu dengan sindrom Baraitser-Winter dan mendiferensiasikannya menjadi organoid serebral tiga dimensi yang memodelkan perkembangan otak manusia awal. Menurut ringkasan dari Pusat Primata Jerman dan studi di EMBO Reports, organoid dari sel pasien sekitar seperempat lebih kecil daripada dari donor sehat setelah sekitar 30 hari pertumbuhan, dan wilayah mirip ventrikel internal, di mana sel progenitor menghasilkan sel saraf awal, juga secara signifikan berkurang ukurannya.
Analisis rinci organoid mengungkap pergeseran pada populasi sel punca dan progenitor saraf. Jumlah sel progenitor apikal di wilayah mirip zona ventrikular – kolam progenitor utama yang mendorong ekspansi korteks serebral – menurun secara mencolok, sementara progenitor basal, yang biasanya muncul kemudian dalam perkembangan, lebih melimpah secara relatif. Makalah EMBO Reports menghubungkan perubahan ini dengan orientasi bidang pembelahan yang diubah selama mitosis: alih-alih pembelahan vertikal dominan dengan sudut siku yang mendukung pembaruan diri progenitor apikal, banyak pembelahan pada sel mutan terjadi secara horizontal atau miring, mempromosikan delaminasi dan konversi menjadi progenitor basal sehingga membatasi pertumbuhan otak.
"Temuan kami memberikan penjelasan seluler pertama untuk mikrocefalia pada orang dengan sindrom Baraitser-Winter yang langka," kata Indra Niehaus, penulis pertama studi dan peneliti asosiasi di Sekolah Kedokteran Hannover, dalam pernyataan yang dirilis oleh Pusat Primata Jerman dan outlet berita terkait.
Mikroskopi resolusi tinggi dan elektron lebih lanjut menunjukkan kelainan halus tapi konsisten di permukaan ventrikel organoid, termasuk bentuk sel tidak beraturan, peningkatan protrusi antar sel tetangga, dan tingkat tubulin yang tidak biasa tinggi di sambungan sel. Meskipun arsitektur keseluruhan jaringan tetap dapat dikenali, penulis melaporkan bahwa ketidakaturan sitoskeleton dan morfologi ini kemungkinan cukup untuk mengubah orientasi pembelahan sel dan meningkatkan laju progenitor apikal yang terlepas dari zona ventrikular.
Untuk mengonfirmasi bahwa mutasi aktin itu sendiri menyebabkan cacat ini, tim menggunakan pengeditan genom CRISPR/Cas9 untuk memperkenalkan mutasi terkait Baraitser-Winter yang sama ke dalam garis sel punca manusia yang sehat. Organoid serebral yang ditumbuhkan dari sel yang diedit mereproduksi ukuran yang berkurang dan kelainan sel progenitor yang terlihat pada organoid dari pasien, mendukung hubungan kausal langsung antara mutasi gen tunggal dan perkembangan otak awal yang terganggu.
"Perubahan tunggal pada sitoskeleton cukup untuk mengganggu jalur perkembangan otak awal," catat Michael Heide, pemimpin kelompok di Pusat Primata Jerman dan penulis senior studi, dalam komunikasi pers institut.
Pekerjaan ini, diterbitkan di EMBO Reports dengan judul "Cerebral organoids expressing mutant actin genes reveal cellular mechanism underlying microcephaly," menekankan nilai organoid otak untuk memodelkan gangguan neurodevelopmental manusia. Menurut komentar dari tim peneliti, temuan ini dapat membantu klinisi lebih baik menginterpretasikan dan mengklasifikasikan varian genetik pada pasien dengan dugaan sindrom Baraitser-Winter. Penulis juga menyarankan bahwa, meskipun intervensi langsung selama perkembangan otak janin awal akan sangat menantang, terapi masa depan yang memodulasi interaksi antara aktin dan mikrotubulus bisa, secara prinsip, menawarkan jalan baru untuk pengobatan.
