Peneliti di UNSW Sydney telah mengidentifikasi sekitar 150 penguat DNA fungsional di astrosit manusia yang mengatur gen terkait penyakit Alzheimer. Dengan menguji hampir 1.000 saklar potensial menggunakan alat genetik canggih, tim mengungkap bagaimana DNA non-koding memengaruhi aktivitas sel otak. Temuan tersebut, diterbitkan pada 18 Desember di Nature Neuroscience, dapat membantu mengembangkan terapi bertarget dan meningkatkan prediksi AI tentang pengendalian gen.
Genome manusia terdiri dari sekitar 2% gen dan 98% DNA non-koding, yang lama dianggap sebagai 'sampah' tetapi sekarang diakui mengandung elemen pengatur seperti penguat. Penguat ini, sering kali jauh dari gen yang mereka pengaruhi, memainkan peran krusial dalam mengendalikan ekspresi gen pada tipe sel tertentu, termasuk astrosit—sel pendukung otak yang terlibat dalam penyakit Alzheimer.
Dalam studi pionir, ilmuwan dari School of Biotechnology & Biomolecular Sciences UNSW Sydney melakukan skrining penguat CRISPRi terbesar di sel otak hingga saat ini. Mereka menggunakan CRISPRi, teknik yang membungkam segmen DNA tanpa memotongnya, dikombinasikan dengan sekuensing RNA sel tunggal untuk menilai hampir 1.000 kandidat penguat di astrosit manusia yang dikultur di lab. Pendekatan ini memungkinkan pengukuran perubahan aktivitas gen pada sel individu.
"Kami menggunakan CRISPRi untuk mematikan penguat potensial di astrosit untuk melihat apakah itu mengubah ekspresi gen," jelas penulis utama Dr. Nicole Green. "Dan jika ya, maka kami tahu telah menemukan penguat fungsional dan bisa menentukan gen—atau gen—mana yang dikendalikannya. Itu yang terjadi pada sekitar 150 penguat potensial yang kami uji. Dan mengejutkan, sebagian besar penguat fungsional ini mengendalikan gen yang terlibat dalam penyakit Alzheimer."
Hasilnya mempersempit ruang pencarian luas genome non-koding untuk petunjuk genetik Alzheimer, karena banyak varian terkait penyakit berada di luar gen. Profesor Irina Voineagu, yang memimpin penelitian, mencatat bahwa katalog penguat tervalidasi menjadi referensi untuk studi genetik kondisi seperti hipertensi, diabetes, dan gangguan neurodegeneratif. "Kami belum bicara terapi. Tapi tidak bisa mengembangkannya tanpa memahami diagram kabel terlebih dahulu," katanya.
Selain aplikasi langsung, dataset melatih model AI untuk memprediksi fungsi penguat lebih akurat. DeepMind Google sedang membandingkan model AlphaGenome-nya dengannya, berpotensi mempercepat penemuan masa depan. Ke depan, tim melihat potensi penargetan spesifik tipe sel untuk pengobatan presisi, mirip pengobatan berbasis penguat untuk anemia sel sabit.
"Ini sesuatu yang ingin kami teliti lebih dalam: mencari penguat mana yang bisa digunakan untuk menyalakan atau mematikan gen pada satu tipe sel otak, secara sangat terkendali," tambah Dr. Green. Meski aplikasi klinis masih jauh, pekerjaan ini menerangi lanskap regulasi sel otak dalam patologi Alzheimer.
