UNSWシドニーの研究者らが、人間のアストロサイトでアルツハイマー病関連の遺伝子を制御する約150の機能性DNAエンハンサーを特定した。高度な遺伝子ツールを使って約1,000の潜在的スイッチをテストし、チームは非コードDNAが脳細胞活性に与える影響を明らかにした。12月18日にNature Neuroscienceに掲載された発見は、標的療法の開発とAIによる遺伝子制御予測の改善に役立つ可能性がある。
ヒトゲノムは約2%が遺伝子で、98%が非コードDNAからなり、長らく「ジャンク」と見なされてきたが、現在はエンハンサーなどの調節要素を含むことが認識されている。これらのエンハンサー は、影響を与える遺伝子から離れた位置にあることが多く、特定の細胞種での遺伝子発現制御に重要な役割を果たす。アストロサイトなどの脳支持細胞はアルツハイマー病に関与している。
先駆的な研究で、UNSWシドニーのバイオテクノロジー＆生体分子科学校の科学者らが、脳細胞での最大規模のCRISPRiエンハンサー screeningを実施した。DNAセグメントを切断せずに沈黙させるCRISPRiを、シングルセルRNAシーケンシングと組み合わせ、ラボ培養の人アストロサイトで約1,000の候補エンハンサーを評価した。この手法により、個別細胞での遺伝子活性変化を測定できた。
「アストロサイトで潜在的エンハンサーをCRISPRiでオフにし、遺伝子発現が変わるかを確認した」と筆頭著者のNicole Green博士が説明。「変化があれば機能性エンハンサーとわかり、どの遺伝子—or遺伝子—を制御するかを特定できた。テストした潜在的エンハンサーの約150でそれが起こり、驚くべきことに、これらの機能性エンハンサーの多くがアルツハイマー病関連遺伝子を制御していた。」
この結果は、非コードゲノムの広大な領域からアルツハイマー遺伝子手がかりを探す範囲を狭め、多くの疾患関連変異が遺伝子外にあるため有効だ。研究を率いたIrina Voineagu教授は、検証済みエンハンサーのカタログが高血圧、糖尿病、神経変性疾患などの遺伝子研究の参考になると指摘。「まだ療法の話ではないが、配線図を理解しなければ開発できない」と語った。
即時応用以外に、このデータセットはエンハンサー機能予測を向上させるAIモデルを訓練中。GoogleのDeepMindがAlphaGenomeモデルをこれでベンチマークしており、将来の発見を加速させる可能性がある。将来的には、細胞種特異的標的化で精密医療が可能で、鎌状赤血球貧血のエンハンサー治療に例えた。
「これを深く探求したい：単一脳細胞種で遺伝子をオン・オフするエンハンサーを見つけ、厳密に制御する」とGreen博士が追加。臨床応用は遠いが、この研究はアルツハイマーパトロジーでの脳細胞調節地図を照らす。
