Investigadores de UNSW Sydney han identificado alrededor de 150 potenciadores funcionales de ADN en astrocitos humanos que regulan genes asociados con la enfermedad de Alzheimer. Al probar casi 1000 interruptores potenciales con herramientas genéticas avanzadas, el equipo reveló cómo el ADN no codificante influye en la actividad de las células cerebrales. Los hallazgos, publicados el 18 de diciembre en Nature Neuroscience, podrían ayudar a desarrollar terapias dirigidas y mejorar las predicciones de IA sobre el control génico.
El genoma humano consta de alrededor del 2% de genes y el 98% de ADN no codificante, durante mucho tiempo descartado como «basura», pero ahora reconocido por contener elementos reguladores como los potenciadores. Estos potenciadores, a menudo distantes de los genes que afectan, juegan un papel crucial en el control de la expresión génica en tipos celulares específicos, incluidos los astrocitos, células de soporte cerebral implicadas en la enfermedad de Alzheimer.
En un estudio pionero, científicos de la Escuela de Biotecnología y Ciencias Biomoleculares de UNSW Sydney realizaron la pantalla de potenciadores CRISPRi más grande hasta la fecha en células cerebrales. Utilizaron CRISPRi, una técnica que silencia segmentos de ADN sin cortarlos, combinada con secuenciación de ARN de célula única para evaluar casi 1000 potenciadores candidatos en astrocitos humanos cultivados en laboratorio. Este enfoque permitió medir cambios en la actividad génica en células individuales.
«Usamos CRISPRi para apagar potenciadores potenciales en los astrocitos y ver si cambiaba la expresión génica», explicó la autora principal, la Dra. Nicole Green. «Y si lo hacía, sabíamos que habíamos encontrado un potenciador funcional y podíamos determinar qué gen —o genes— controlaba. Eso ocurrió con unas 150 de las pruebas. Y de forma llamativa, una gran fracción de estos potenciadores funcionales regulaban genes implicados en la enfermedad de Alzheimer».
Los resultados reducen el vasto espacio de búsqueda en el genoma no codificante para pistas genéticas del Alzheimer, ya que muchas variantes ligadas a la enfermedad se encuentran fuera de los genes. La profesora Irina Voineagu, que dirigió la investigación, indicó que el catálogo de potenciadores validados sirve de referencia para estudios genéticos sobre condiciones como la hipertensión, la diabetes y trastornos neurodegenerativos. «No hablamos aún de terapias. Pero no se pueden desarrollar sin entender primero el diagrama de conexiones», dijo.
Más allá de aplicaciones inmediatas, el conjunto de datos entrena modelos de IA para predecir funciones de potenciadores con mayor precisión. DeepMind de Google lo usa para evaluar su modelo AlphaGenome, lo que podría acelerar descubrimientos futuros. De cara al futuro, el equipo ve potencial en el direccionamiento específico por tipo celular para medicina de precisión, comparándolo con tratamientos basados en potenciadores para la anemia falciforme.
«Esto es algo que queremos estudiar más a fondo: identificar qué potenciadores podemos usar para encender o apagar genes en un tipo específico de célula cerebral, de forma muy controlada», añadió la Dra. Green. Aunque las aplicaciones clínicas están lejanas, este trabajo aclara el paisaje regulatorio de las células cerebrales en la patología del Alzheimer.
