Des chercheurs de l'UNSW Sydney ont identifié environ 150 amplificateurs d'ADN fonctionnels dans des astrocytes humains qui régulent des gènes associés à la maladie d'Alzheimer. En testant près de 1 000 commutateurs potentiels à l'aide d'outils génétiques avancés, l'équipe a révélé comment l'ADN non codant influence l'activité des cellules cérébrales. Les résultats, publiés le 18 décembre dans Nature Neuroscience, pourraient aider à développer des thérapies ciblées et à améliorer les prédictions de l'IA sur le contrôle génique.
Le génome humain est composé d'environ 2 % de gènes et 98 % d'ADN non codant, longtemps considéré comme « poubelle » mais désormais reconnu pour contenir des éléments régulateurs comme les amplificateurs. Ces amplificateurs, souvent éloignés des gènes qu'ils affectent, jouent un rôle crucial dans le contrôle de l'expression génique dans des types cellulaires spécifiques, y compris les astrocytes, cellules de soutien cérébrales impliquées dans la maladie d'Alzheimer.
Dans une étude pionnière, des scientifiques de la School of Biotechnology & Biomolecular Sciences de l'UNSW Sydney ont réalisé le plus grand criblage d'amplificateurs CRISPRi dans des cellules cérébrales à ce jour. Ils ont utilisé CRISPRi, une technique qui silencie des segments d'ADN sans les couper, combinée à une séquençage d'ARN monocellulaire pour évaluer près de 1 000 amplificateurs candidats dans des astrocytes humains cultivés en laboratoire. Cette approche a permis de mesurer les changements d'activité génique dans des cellules individuelles.
« Nous avons utilisé CRISPRi pour éteindre des amplificateurs potentiels dans les astrocytes afin de voir si cela modifiait l'expression génique », a expliqué l'auteure principale, Dr Nicole Green. « Et si c'était le cas, nous savions que nous avions trouvé un amplificateur fonctionnel et pouvions déterminer quel gène — ou quels gènes — il contrôlait. C'est ce qui s'est passé pour environ 150 des amplificateurs potentiels testés. Et de manière frappante, une grande fraction de ces amplificateurs fonctionnels contrôlaient des gènes impliqués dans la maladie d'Alzheimer. »
Les résultats réduisent l'immense espace de recherche du génome non codant pour des indices génétiques sur Alzheimer, car de nombreuses variantes liées à la maladie se trouvent en dehors des gènes. La professeure Irina Voineagu, qui a dirigé la recherche, a noté que le catalogue d'amplificateurs validés sert de référence pour les études génétiques sur des affections comme l'hypertension, le diabète et les troubles neurodégénératifs. « Nous ne parlons pas encore de thérapies. Mais on ne peut pas les développer sans comprendre d'abord le schéma de câblage », a-t-elle dit.
Au-delà des applications immédiates, l'ensemble de données forme des modèles d'IA pour prédire plus précisément les fonctions des amplificateurs. DeepMind de Google l'utilise pour évaluer son modèle AlphaGenome, accélérant potentiellement les découvertes futures. À l'avenir, l'équipe voit un potentiel dans le ciblage spécifique des types cellulaires pour la médecine de précision, en parallèle avec les traitements basés sur les amplificateurs pour l'anémie falciforme.
« C'est quelque chose que nous voulons examiner plus en profondeur : identifier quels amplificateurs nous pouvons utiliser pour activer ou désactiver des gènes dans un seul type de cellule cérébrale, de manière très contrôlée », a ajouté Dr Green. Bien que les applications cliniques restent lointaines, ce travail éclaire le paysage régulateur des cellules cérébrales dans la pathologie d'Alzheimer.
