Des chercheurs de l’UNSW Sydney et de l’hôpital pour enfants St. Jude rapportent une approche d’« édition épigénétique » dérivée de CRISPR qui active les gènes en supprimant les marques de méthylation de l’ADN plutôt qu’en le coupant. Dans des expériences sur cellules, ils montrent que la méthylation des promoteurs peut directement —et de manière réversible— faire taire les gènes de la globine fœtale, une découverte qu’ils estiment aider à trancher un débat de longue date sur le fait que la méthylation soit causale ou simplement corrélée à l’arrêt des gènes. Ce travail ouvre une voie potentielle vers des thérapies plus sûres pour la drépanocytose en réactivant l’hémoglobine fœtale sans créer de cassures dans l’ADN.
Des chercheurs de l’UNSW Sydney, en collaboration avec des collègues de l’hôpital pour enfants St. Jude à Memphis, ont démontré une méthode basée sur CRISPR pour activer et désactiver les gènes en éditant les marques chimiques sur l’ADN au lieu de le couper.
Les résultats, publiés dans Nature Communications, portent sur la méthylation de l’ADN — de petits groupes chimiques ajoutés à l’ADN souvent présents sur les gènes éteints. En utilisant un système CRISPR modifié conçu pour cibler ces marques, les chercheurs rapportent que supprimer les groupes méthyle des promoteurs géniques peut réactiver l’expression génique dans des cellules humaines cultivées en laboratoire. Lorsque les groupes méthyle ont été restaurés aux mêmes sites, les gènes ont été à nouveau silenciés.
« Nous avons montré très clairement que si on enlève les toiles d’araignée, le gène s’allume », a déclaré l’auteure principale de l’étude, Merlin Crossley, vice-chancelière adjointe à la qualité académique de l’UNSW. « Et quand nous avons remis les groupes méthyle sur les gènes, ils se sont éteints à nouveau. Donc, ces composés ne sont pas des toiles d’araignée — ce sont des ancres. »
Les chercheurs affirment que les résultats soutiennent l’idée que la méthylation des promoteurs peut jouer un rôle direct et réversible dans la répression génique, plutôt que de n’être qu’un marqueur passif d’ADN déjà inactif.
Une cible clé liée aux maladies dans l’étude est les gènes de globine fœtale (HBG1/HBG2), normalement silenciés autour de la naissance. Réactiver l’hémoglobine fœtale est une stratégie bien établie pour atténuer les symptômes des troubles dus à des défauts de l’hémoglobine adulte, y compris la drépanocytose. Le nouveau travail suggère que la globine fœtale pourrait être réactivée par déméthylation ciblée des promoteurs sans introduire de cassures double brin dans l’ADN.
« Dès qu’on coupe l’ADN, il y a un risque de cancer », a déclaré Crossley, arguant que les approches évitant les coupures pourraient réduire certaines préoccupations de sécurité liées à l’édition génomique basée sur les nucléases.
La co-auteure de l’étude, Kate Quinlan, a déclaré que ce travail illustre une promesse plus large pour l’édition « épigénétique » ou « épigénome ». « Nous sommes enthousiastes quant à l’avenir de l’édition épigénétique, car notre étude montre qu’elle nous permet d’augmenter l’expression génique sans modifier la séquence d’ADN », a-t-elle dit, ajoutant que les thérapies basées sur cette approche pourraient avoir moins d’effets négatifs non intentionnels que les stratégies CRISPR antérieures.
Dans un flux de travail clinique futur potentiel décrit par les chercheurs, les médecins pourraient prélever des cellules souches sanguines d’un patient, appliquer l’édition épigénétique en laboratoire pour supprimer les marques de méthylation aux promoteurs des gènes de globine fœtale, puis réinjecter ces cellules au patient pour favoriser la production de globules rouges plus sains.
Pour l’instant, le travail a été réalisé dans des expériences de laboratoire sur cellules humaines. Les équipes indiquent que les prochaines étapes incluent des tests sur modèles animaux et l’élargissement de la boîte à outils de modifications épigénétiques ciblant les gènes pour des applications thérapeutiques —et potentiellement agricoles—.
