Investigadores de UNSW Sydney y St. Jude Children’s Research Hospital informan de un enfoque de «edición epigenómica» derivado de CRISPR que activa genes al eliminar marcas de metilación del ADN en lugar de cortarlo. En experimentos con células, muestran que la metilación del promotor puede silenciar directamente —y de forma reversible— los genes de globina fetal, un hallazgo que, según ellos, resuelve un largo debate sobre si la metilación es causal o solo está correlacionada con el apagado génico. El trabajo apunta a un camino potencial hacia terapias más seguras para la enfermedad de las células falciformes al reactivar la hemoglobina fetal sin crear roturas en el ADN.
Investigadores de UNSW Sydney, en colaboración con colegas de St. Jude Children’s Research Hospital en Memphis, han demostrado un método basado en CRISPR para activar y desactivar genes editando marcas químicas en el ADN en lugar de cortarlo.
Los hallazgos, publicados en Nature Communications, se centran en la metilación del ADN: pequeños grupos químicos añadidos al ADN que suelen encontrarse en genes desactivados. Usando un sistema CRISPR modificado diseñado para dirigirse a estas marcas, los investigadores informan que eliminar grupos de metilo de los promotores génicos puede reactivar la expresión génica en células humanas cultivadas en laboratorio. Cuando se restauraron los grupos de metilo en los mismos sitios, los genes se silenciaron de nuevo.
«Mostramos muy claramente que si quitas las telarañas, el gen se enciende», dijo la autora principal del estudio, Merlin Crossley, vicerrectora adjunta de Calidad Académica de UNSW. «Y cuando añadimos los grupos de metilo de vuelta a los genes, se apagaron de nuevo. Así que estos compuestos no son telarañas: son anclas».
Los investigadores dicen que los resultados apoyan la idea de que la metilación en promotores puede jugar un papel directo y reversible en la represión génica, en lugar de ser solo un marcador pasivo de ADN ya inactivo.
Un objetivo clave relacionado con enfermedades en el estudio son los genes de globina fetal (HBG1/HBG2), que normalmente se silencian alrededor del momento del nacimiento. Reactivar la hemoglobina fetal es una estrategia bien establecida para aliviar síntomas en trastornos causados por defectos en la hemoglobina adulta, incluida la enfermedad de las células falciformes. El nuevo trabajo sugiere que la globina fetal podría reactivarse mediante desmetilación dirigida del promotor sin introducir roturas de doble cadena en el ADN.
«Cada vez que cortas el ADN, hay riesgo de cáncer», dijo Crossley, argumentando que los enfoques que evitan cortar pueden reducir algunas preocupaciones de seguridad asociadas con la edición genómica basada en nucleasas.
La coautora del estudio Kate Quinlan dijo que el trabajo ilustra una promesa más amplia para la edición «epigenética» o «epigenómica». «Estamos entusiasmados con el futuro de la edición epigenética, ya que nuestro estudio muestra que nos permite potenciar la expresión génica sin modificar la secuencia de ADN», dijo, añadiendo que las terapias basadas en este enfoque podrían tener menos efectos negativos no deseados que las estrategias CRISPR anteriores.
En un flujo de trabajo clínico futuro potencial descrito por los investigadores, los médicos podrían recolectar células madre de sangre de un paciente, aplicar edición epigenómica en el laboratorio para eliminar marcas de metilación en los promotores de genes de globina fetal, y luego devolver esas células al paciente para apoyar la producción de glóbulos rojos más sanos.
Hasta ahora, el trabajo se ha realizado en experimentos de laboratorio con células humanas. Los equipos dicen que sus próximos pasos incluyen probar el enfoque en modelos animales y expandir el conjunto de herramientas de modificaciones epigenéticas dirigidas a genes para aplicaciones terapéuticas —y potencialmente agrícolas—.
