Investigadores del Instituto de Edición Génica de ChristianaCare informan que desactivar el gen NRF2 con CRISPR restauró la sensibilidad a la quimioterapia en modelos de cáncer de pulmón no pequeño escamoso y ralentizó el crecimiento tumoral, con beneficios observados incluso cuando solo una fracción de las células tumorales fueron editadas. El trabajo se publicó en línea el 13 de noviembre de 2025 en Molecular Therapy Oncology.
Científicos del Instituto de Edición Génica de ChristianaCare afirman que la disrupción dirigida por CRISPR de NRF2, un regulador maestro de la respuesta al estrés, revivió la respuesta a la quimioterapia en modelos de cáncer de pulmón resistente a fármacos y contuvo el crecimiento tumoral. Los hallazgos preclínicos aparecieron el 13 de noviembre de 2025 en Molecular Therapy Oncology y reflejan más de una década de investigación del instituto sobre el rol de NRF2 en la resistencia al tratamiento, según el grupo.
El equipo se centró en el carcinoma de células escamosas de pulmón, una forma de cáncer de pulmón no pequeño (NSCLC) que representa aproximadamente un cuarto de los casos de NSCLC. La American Cancer Society proyecta alrededor de 226.650 nuevos diagnósticos de cáncer de pulmón y bronquios en Estados Unidos en 2025, subrayando el impacto potencial de estrategias que restauren la sensibilidad a fármacos estándar como carboplatino y paclitaxel.
Los investigadores diseñaron células de cáncer de pulmón para llevar una mutación específica del tumor en NRF2 (R34G) y luego usaron CRISPR/Cas9 para eliminar NRF2. En estudios celulares, las ediciones resensibilizaron los tumores a la quimioterapia. En modelos de ratón, la entrega directa del tratamiento CRISPR a los tumores ralentizó el crecimiento y mejoró la efectividad de la quimioterapia, informa el instituto.
“Hemos visto evidencia convincente en cada etapa de la investigación”, dijo la autora principal Kelly Banas, Ph.D., directora asociada de investigación en el Instituto de Edición Génica. “Es una base sólida para dar el siguiente paso hacia ensayos clínicos.”
Un hallazgo notable, dijeron los investigadores, fue que editar solo alrededor del 20% al 40% de las células tumorales mejoró la respuesta y redujo el tamaño del tumor, una consideración importante porque alcanzar cada célula en un tumor sólido es improbable en la práctica. En los estudios de ratón, los componentes de CRISPR se empaquetaron en nanopartículas lipídicas, un método de entrega no viral que el equipo dice que produjo ediciones altamente dirigidas con efectos off-target mínimos.
“Este trabajo trae un cambio transformacional a cómo pensamos en tratar cánceres resistentes”, dijo el autor principal Eric Kmiec, Ph.D., director ejecutivo del instituto. “En lugar de desarrollar fármacos completamente nuevos, estamos usando edición genética para hacer que los existentes sean efectivos nuevamente.”
Dado que la sobreactivación de NRF2 está implicada en la resistencia a la terapia más allá del cáncer de pulmón, incluyendo tumores de cabeza y cuello, esofágicos y hepáticos, los autores dicen que el mismo enfoque podría tener aplicaciones más amplias. Los resultados permanecen preclínicos; el instituto dice que estudios adicionales de seguridad y regulatorios están en marcha para preparar posibles ensayos en humanos.
