Investigadores de Weill Cornell Medicine y Wake Forest University School of Medicine han identificado una vía de respuesta al estrés en células inmunitarias que se activa con la quimioterapia y provoca daños nerviosos dolorosos. En ratones, bloquear esta vía con un fármaco ya en ensayos tempranos contra el cáncer redujo signos de lesión nerviosa, y un pequeño estudio en pacientes sugiere que una prueba de sangre podría predecir algún día quién está en mayor riesgo.
La quimioterapia a menudo provoca neuropatía periférica, un efecto secundario caracterizado por hormigueo, entumecimiento y dolor en manos y pies. Hasta la mitad de los pacientes que reciben quimioterapia desarrollan esta afección, conocida como neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), y como los tratamientos efectivos son limitados, algunos pacientes deben reducir o interrumpir la terapia prematuramente.
Un estudio preclínico publicado el 29 de octubre en Science Translational Medicine por equipos de Weill Cornell Medicine y Wake Forest University School of Medicine describe un mecanismo que parece impulsar la CIPN. Según Weill Cornell Medicine y ScienceDaily, los investigadores descubrieron que el fármaco quimioterápico comúnmente utilizado paclitaxel incita a las células inmunitarias a generar grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno, sometiendo a las células a estrés y activando una vía conocida como IRE1α–XBP1.
Trabajos previos del mismo grupo mostraron que IRE1α–XBP1 actúa como un "sistema de alarma" molecular en células inmunitarias, activándose en respuesta al estrés celular. En el nuevo estudio, los autores informan que esta alarma empuja a las células inmunitarias a un estado altamente inflamatorio. Estas células inmunitarias hiperactivadas viajan luego a los ganglios de la raíz dorsal —los centros nerviosos sensoriales que conectan las extremidades con la médula espinal—, donde liberan moléculas inflamatorias que irritan y dañan los nervios, provocando dolor, sensibilidad al frío y pérdida de fibras nerviosas.
"Descubrimos un mecanismo molecular que se aplica específicamente a células inmunitarias, no a neuronas", dijo el coautor principal Dr. Juan Cubillos-Ruiz, profesor asociado distinguido William J. Ledger, M.D., de Infección e Inmunología en Obstetricia y Ginecología en Weill Cornell Medicine. "Esto proporciona evidencia sólida de que la neuropatía inducida por quimioterapia no es solo un problema nervioso, sino un proceso inflamatorio mediado por el sistema inmunitario impulsado por respuestas al estrés celular." La investigación fue codirigida por el Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, profesor de anestesiología en Wake Forest University School of Medicine.
En un modelo de ratón que refleja de cerca el daño nervioso observado en pacientes, silenciar el gen IRE1α específicamente en células inmunitarias previno el aumento de inflamación y redujo comportamientos de dolor similares a la CIPN. El equipo también probó un fármaco que inhibe selectivamente IRE1α y que ya está en ensayos clínicos de fase 1 como tratamiento contra el cáncer. Cuando los ratones recibieron paclitaxel junto con este inhibidor de IRE1α, mostraron menos signos de dolor típicamente asociados con el fármaco quimioterápico, y sus nervios parecían más sanos.
"Nuestros hallazgos sugieren que atacar farmacológicamente IRE1α podría mitigar la neuropatía inducida por taxanos, ayudando a los pacientes a continuar con su quimioterapia sin los efectos secundarios negativos del daño nervioso", dijo el Dr. Cubillos-Ruiz, según Weill Cornell Medicine. Dado que los inhibidores de IRE1α se están evaluando en personas con tumores sólidos avanzados —donde la actividad excesiva de esta vía puede apoyar el crecimiento del cáncer y la resistencia a la terapia—, los autores señalan que tales agentes podrían ofrecer eventualmente beneficios duales: mejorar el tratamiento del cáncer mientras protegen a los pacientes de lesiones nerviosas relacionadas con la quimioterapia.
Para explorar cómo los hallazgos en animales podrían traducirse a la clínica, el equipo realizó un pequeño estudio piloto con mujeres que recibían paclitaxel por cánceres ginecológicos. Muestras de sangre recolectadas antes y durante cada ciclo de quimioterapia mostraron que las pacientes que luego desarrollaron CIPN grave tenían una mayor activación de la vía IRE1α–XBP1 en células inmunitarias circulantes incluso antes de que aparecieran los síntomas. Según Weill Cornell Medicine y ScienceDaily, esta señal temprana sugiere que una prueba de sangre podría ayudar eventualmente a identificar a los pacientes en mayor riesgo de neuropatía, allanando el camino para estrategias preventivas —potencialmente incluyendo inhibidores de IRE1α— antes de que ocurra el daño nervioso.
La investigación fue apoyada por el National Cancer Institute y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke de los National Institutes of Health, así como por el Departamento de Defensa de EE.UU.
