Peneliti dari Weill Cornell Medicine dan Wake Forest University School of Medicine telah mengidentifikasi jalur respons stres pada sel imun yang diaktifkan oleh kemoterapi dan menyebabkan kerusakan saraf yang menyakitkan. Pada tikus, memblokir jalur ini dengan obat yang sudah dalam uji coba kanker tahap awal mengurangi tanda-tanda cedera saraf, dan studi kecil pada pasien menunjukkan tes darah mungkin suatu hari bisa memprediksi siapa yang paling berisiko.
Kemoterapi sering menyebabkan neuropati perifer, efek samping yang ditandai dengan kesemutan, mati rasa, dan nyeri di tangan dan kaki. Hingga separuh pasien yang menjalani kemoterapi mengalami kondisi ini, yang dikenal sebagai neuropati perifer inducsi kemoterapi (CIPN), dan karena pengobatan yang efektif terbatas, beberapa pasien harus mengurangi atau menghentikan terapi lebih awal.
Studi praklinis yang diterbitkan pada 29 Oktober di Science Translational Medicine oleh tim dari Weill Cornell Medicine dan Wake Forest University School of Medicine menggambarkan mekanisme yang tampaknya mendorong CIPN. Menurut Weill Cornell Medicine dan ScienceDaily, peneliti menemukan bahwa obat kemoterapi yang umum digunakan paclitaxel memicu sel imun untuk menghasilkan jumlah besar spesies oksigen reaktif, menempatkan sel di bawah stres dan mengaktifkan jalur yang dikenal sebagai IRE1α–XBP1.
Pekerjaan sebelumnya oleh kelompok yang sama menunjukkan bahwa IRE1α–XBP1 berfungsi sebagai sistem "alarm" molekuler di sel imun, menyala sebagai respons terhadap stres seluler. Dalam studi baru, penulis melaporkan bahwa alarm ini mendorong sel imun ke keadaan inflamasi yang sangat tinggi. Sel imun yang terlalu aktif ini kemudian bepergian ke gaglion akar dorsal —pusat saraf sensorik yang menghubungkan anggota tubuh ke sumsum tulang belakang— di mana mereka melepaskan molekul inflamasi yang mengiritasi dan merusak saraf, menyebabkan nyeri, sensitivitas dingin, dan kehilangan serat saraf.
"Kami mengungkap mekanisme molekuler yang secara spesifik memetakan ke sel imun, bukan neuron," kata penulis senior bersama Dr. Juan Cubillos-Ruiz, Profesor Associate Distinguished William J. Ledger, M.D. untuk Infeksi dan Imunologi di Kebidanan dan Ginekologi di Weill Cornell Medicine. "Ini memberikan bukti kuat bahwa neuropati inducsi kemoterapi bukan hanya masalah saraf tetapi proses inflamasi yang dimediasi imun yang didorong oleh respons stres seluler." Penelitian ini dipimpin bersama oleh Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, profesor anestesiologi di Wake Forest University School of Medicine.
Dalam model tikus yang mencerminkan kerusakan saraf yang terlihat pada pasien, menekan gen IRE1α secara spesifik di sel imun mencegah lonjakan inflamasi dan mengurangi perilaku nyeri seperti CIPN. Tim juga menguji obat yang secara selektif menghambat IRE1α dan sudah dalam uji klinis fase 1 sebagai pengobatan kanker. Ketika tikus menerima paclitaxel bersama dengan inhibitor IRE1α ini, mereka menunjukkan tanda-tanda nyeri yang lebih sedikit yang biasanya terkait dengan obat kemoterapi, dan saraf mereka tampak lebih sehat.
"Temuan kami menunjukkan bahwa menargetkan IRE1α secara farmakologis dapat mengurangi neuropati yang diinduksi taksan, membantu pasien melanjutkan kemoterapi mereka tanpa efek samping negatif kerusakan saraf," kata Dr. Cubillos-Ruiz, menurut Weill Cornell Medicine. Karena inhibitor IRE1α sedang dievaluasi pada orang dengan tumor padat lanjut —di mana aktivitas berlebih jalur ini dapat mendukung pertumbuhan kanker dan resistensi terapi— penulis mencatat bahwa agen tersebut mungkin pada akhirnya menawarkan manfaat ganda: meningkatkan pengobatan kanker sambil melindungi pasien dari cedera saraf terkait kemoterapi.
Untuk mengeksplorasi bagaimana temuan hewan dapat diterjemahkan ke klinik, tim melakukan studi pilot kecil yang melibatkan wanita yang menerima paclitaxel untuk kanker ginekologi. Sampel darah yang dikumpulkan sebelum dan selama setiap siklus kemoterapi menunjukkan bahwa pasien yang kemudian mengembangkan CIPN parah memiliki aktivasi lebih tinggi jalur IRE1α–XBP1 di sel imun yang bersirkulasi bahkan sebelum gejala muncul. Menurut Weill Cornell Medicine dan ScienceDaily, sinyal awal ini menunjukkan tes darah pada akhirnya dapat membantu mengidentifikasi pasien dengan risiko neuropati tertinggi, membuka jalan untuk strategi pencegahan —mungkin termasuk inhibitor IRE1α— sebelum kerusakan saraf terjadi.
Penelitian ini didukung oleh National Cancer Institute dan National Institute of Neurological Disorders and Stroke dari National Institutes of Health, serta Departemen Pertahanan AS.
