Investigadores da Weill Cornell Medicine e da Wake Forest University School of Medicine identificaram uma via de resposta ao stress em células imunitárias ativada pela quimioterapia que leva a danos nervosos dolorosos. Em ratinhos, bloquear esta via com uma droga já em ensaios iniciais contra o cancro reduziu sinais de lesão nervosa, e um pequeno estudo em pacientes sugere que um teste de sangue pode um dia prever quem está em maior risco.
A quimioterapia frequentemente causa neuropatia periférica, um efeito secundário marcado por formigueiro, dormência e dor nas mãos e pés. Até metade dos pacientes que recebem quimioterapia desenvolvem esta condição, conhecida como neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN), e como os tratamentos eficazes são limitados, alguns pacientes têm de reduzir ou parar a terapia precocemente.
Um estudo pré-clínico publicado a 29 de outubro na Science Translational Medicine por equipas da Weill Cornell Medicine e da Wake Forest University School of Medicine descreve um mecanismo que parece impulsionar a CIPN. Segundo a Weill Cornell Medicine e a ScienceDaily, os investigadores descobriram que a droga quimioterápica comumente usada paclitaxel leva as células imunitárias a gerar grandes quantidades de espécies reativas de oxigénio, colocando as células sob stress e ativando uma via conhecida como IRE1α–XBP1.
Trabalhos anteriores do mesmo grupo mostraram que a IRE1α–XBP1 atua como um sistema de "alarme" molecular em células imunitárias, ligando-se em resposta ao stress celular. No novo estudo, os autores relatam que este alarme empurra as células imunitárias para um estado altamente inflamatório. Estas células imunitárias hiperativadas viajam então para os gânglios da raiz dorsal —os centros nervosos sensoriais que ligam os membros à medula espinal— onde libertam moléculas inflamatórias que irritam e danificam os nervos, levando a dor, sensibilidade ao frio e perda de fibras nervosas.
"Descobrimos um mecanismo molecular que se aplica especificamente a células imunitárias, não a neurónios", disse o co-autor principal Dr. Juan Cubillos-Ruiz, o Professor Associado Distinto William J. Ledger, M.D. de Infeção e Imunologia em Obstetrícia e Ginecologia na Weill Cornell Medicine. "Isto fornece fortes evidências de que a neuropatia induzida por quimioterapia não é apenas um problema nervoso, mas um processo inflamatório mediado pelo sistema imunitário impulsionado por respostas de stress celular." A investigação foi co-liderada pelo Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, professor de anestesiologia na Wake Forest University School of Medicine.
Num modelo de ratinho que espelha de perto o dano nervoso visto em pacientes, silenciar o gene IRE1α especificamente em células imunitárias impediu o pico de inflamação e reduziu comportamentos de dor semelhantes à CIPN. A equipa também testou uma droga que inibe seletivamente a IRE1α e que já está em ensaios clínicos de fase 1 como tratamento para o cancro. Quando os ratinhos receberam paclitaxel juntamente com este inibidor de IRE1α, mostraram menos sinais de dor tipicamente associados à droga quimioterápica, e os seus nervos pareciam mais saudáveis.
"Os nossos achados sugerem que o alvo farmacológico da IRE1α poderia mitigar a neuropatia induzida por taxanos, ajudando os pacientes a continuar a quimioterapia sem os efeitos secundários negativos do dano nervoso", disse o Dr. Cubillos-Ruiz, segundo a Weill Cornell Medicine. Como os inibidores de IRE1α estão a ser avaliados em pessoas com tumores sólidos avançados —onde a atividade excessiva desta via pode apoiar o crescimento do cancro e a resistência à terapia— os autores notam que tais agentes podem eventualmente oferecer benefícios duplos: melhorar o tratamento do cancro enquanto protegem os pacientes de lesões nervosas relacionadas com a quimioterapia.
Para explorar como os achados em animais podem ser traduzidos para a clínica, a equipa realizou um pequeno estudo piloto envolvendo mulheres que recebiam paclitaxel para cancros ginecológicos. Amostras de sangue recolhidas antes e durante cada ciclo de quimioterapia mostraram que pacientes que mais tarde desenvolveram CIPN grave tinham maior ativação da via IRE1α–XBP1 em células imunitárias em circulação mesmo antes dos sintomas surgirem. Segundo a Weill Cornell Medicine e a ScienceDaily, este sinal precoce sugere que um teste de sangue poderia eventualmente ajudar a identificar pacientes com maior risco de neuropatia, abrindo caminho para estratégias preventivas —potencialmente incluindo inibidores de IRE1α— antes de ocorrer o dano nervoso.
A investigação foi apoiada pelo National Cancer Institute e pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke dos National Institutes of Health, bem como pelo Departamento de Defesa dos EUA.
