Pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis, trabalhando com cientistas da Northwestern University, desenvolveram uma nanoterapia nasal não invasiva que ativa o sistema imunológico para atacar tumores cerebrais agressivos em ratos. Ao entregar ácidos nucleicos esféricos que ativam a via imunológica STING diretamente do nariz para o cérebro, a abordagem eliminou tumores de glioblastoma em modelos de ratos quando combinada com medicamentos que aumentam a atividade das células T, de acordo com um estudo nos Proceedings of the National Academy of Sciences.
O glioblastoma, o tumor cerebral maligno mais comum, afeta cerca de três em cada 100.000 pessoas nos Estados Unidos e progride rapidamente, com a doença quase sempre se mostrando fatal. Ele se desenvolve a partir de astrócitos, um tipo de célula cerebral, e é particularmente difícil de tratar porque é complicado entregar medicamentos através da barreira hematoencefálica.
Em um novo estudo pré-clínico, pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis e da Northwestern University relatam uma alternativa promissora: ácidos nucleicos esféricos construídos sobre núcleos de nanopartículas de ouro que ativam a via imunológica STING quando entregues como gotas nasais. O trabalho, liderado pelos autores correspondentes conjuntos Alexander H. Stegh, PhD, da Washington University, e Chad A. Mirkin, PhD, da Northwestern University, é descrito na revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
A via STING —abreviação de stimulator of interferon genes— ajuda a ativar defesas imunológicas quando as células detectam DNA estrangeiro, e tem sido um alvo principal para transformar tumores "frios" como o glioblastoma em tumores "quentes" que respondem à imunoterapia. Estudos anteriores mostraram que medicamentos projetados para ativar o STING podem preparar o sistema imunológico para atacar o glioblastoma, mas esses agentes se degradam rapidamente no corpo e geralmente precisam ser injetados diretamente no tumor, muitas vezes exigindo procedimentos repetidos e altamente invasivos.
"Queríamos mudar essa realidade e desenvolver um tratamento não invasivo que ativa a resposta imunológica para atacar o glioblastoma", disse Stegh, de acordo com a Washington University. Ele acrescentou que os resultados da equipe mostram que nanoestruturas precisamente projetadas conhecidas como ácidos nucleicos esféricos podem ativar com segurança e eficácia vias imunológicas poderosas no cérebro.
Para abordar as limitações dos agonistas STING existentes, os pesquisadores trabalharam com Mirkin, que inventou ácidos nucleicos esféricos —nanoestruturas nas quais filamentos de DNA ou RNA estão densamente arranjados ao redor de um núcleo de nanopartícula. Juntos, as equipes projetaram uma nova classe de ácidos nucleicos esféricos com núcleos de nanopartículas de ouro revestidos com fragmentos curtos de DNA que ativam a via STING em células imunológicas específicas. Para a entrega ao cérebro, escolheram o nariz como rota de entrada.
A terapia intranasal tem sido explorada como uma forma de direcionar medicamentos ao cérebro, mas, de acordo com a Washington University e ScienceDaily, nenhuma terapia nano havia demonstrado anteriormente a capacidade de ativar respostas imunológicas contra cânceres cerebrais por essa rota. "Realmente queríamos minimizar que os pacientes passassem por [injeções diretas no tumor] quando já estão doentes, e pensei que poderíamos usar as plataformas de ácidos nucleicos esféricos para entregar esses medicamentos de forma não invasiva", disse a primeira autora Akanksha Mahajan, PhD, pesquisadora pós-doutoral associada no laboratório de Stegh.
A equipe marcou os ácidos nucleicos esféricos com um rótulo molecular visível sob luz infravermelha próxima para rastrear seu movimento. Em ratos com glioblastoma, nanogotas administradas nas passagens nasais viajaram ao longo do caminho do nervo principal que conecta regiões faciais ao cérebro. Uma vez no cérebro, a nanomedicina se concentrou em células imunológicas dentro e ao redor do tumor e também mostrou atividade em linfonodos próximos, evitando em grande parte a distribuição para outros órgãos, relatam os pesquisadores.
Análises de células imunológicas em e perto dos tumores mostraram que a terapia ativou a via cGAS–STING e criou um microambiente tumoral mais pró-inflamatório enriquecido com células T efetoras e macrófagos pró-inflamatórios, consistente com o estudo PNAS subjacente.
Quando a nanoterapia intranasal foi combinada com medicamentos projetados para ativar linfócitos T —como inibidores de checkpoint imunológico— uma ou duas doses erradicaram tumores de glioblastoma em modelos de ratos e induziram imunidade de longo prazo que impediu o retorno dos cânceres, de acordo com a Washington University e o relatório PNAS. O tratamento combinado inibiu o crescimento tumoral de forma mais eficaz e produziu sobrevivência mais longa do que terapias de alvo STING atualmente testadas em modelos semelhantes.
Stegh alertou que simplesmente ligar a via STING é improvável que cure o glioblastoma por si só porque o tumor usa múltiplos mecanismos para atenuar ou desligar respostas imunológicas. Seu grupo agora está explorando maneiras de adicionar mais capacidades de ativação imunológica às nanoestruturas para que vários alvos terapêuticos possam ser abordados em um único tratamento.
O estudo, publicado na edição de novembro de 2025 da Proceedings of the National Academy of Sciences, foi apoiado por subsídios do National Cancer Institute e outros programas dos National Institutes of Health, bem como por fundações focadas em doenças e financiamento de centros de câncer institucionais, de acordo com a Washington University e ScienceDaily. As divulgações incluem a participação acionária de Stegh na Exicure Inc., que desenvolve plataformas terapêuticas de ácidos nucleicos esféricos, e de Mirkin na Flashpoint Therapeutics, que desenvolve terapêuticas baseadas em SNA. Stegh e Mirkin também são co-inventores de uma patente que descreve nanoconjugados SNA projetados para atravessar a barreira hematoencefálica.
