Pesquisadores da The Rockefeller University e do Memorial Sloan Kettering Cancer Center revelaram um movimento oculto semelhante a uma mola no receptor de células T que ajuda a acionar respostas imunes. Observado com microscopia crioeletrônica em um ambiente de membrana semelhante ao nativo, o mecanismo pode ajudar a explicar por que algumas imunoterapias baseadas em células T têm sucesso enquanto outras falham, e pode informar esforços para fazer esses tratamentos funcionarem em mais pacientes.
Imunoterapias baseadas em células T emergiram na última década como um dos avanços mais promissores no tratamento do câncer, aproveitando o sistema imunológico do próprio paciente para reconhecer e destruir células malignas. No entanto, essas terapias beneficiam atualmente apenas um subconjunto de cânceres e pacientes, deixando perguntas abertas sobre a maquinaria molecular subjacente que controla a ativação das células T.
Em um novo trabalho do Laboratório de Microscopia Eletrônica Molecular de Thomas Walz na The Rockefeller University, cientistas usaram microscopia crioeletrônica (cryo-EM) para examinar o complexo receptor de células T-CD3 (TCR-CD3) humano, uma assembleia de proteínas de membrana em células T que detecta antígenos apresentados por moléculas de antígeno leucocitário humano (HLA) em outras células. De acordo com a Rockefeller University, a equipe incorporou o complexo TCR-CD3 em nanodiscos —membranas sintéticas minúsculas em forma de disco que imitam de perto o ambiente lipídico nativo— permitindo visualizar o receptor em condições semelhantes às de uma célula viva.
Estudos estruturais anteriores do complexo TCR-CD3 frequentemente dependiam de detergentes para extrair o receptor da membrana celular, o que pode remover lipídios circundantes e influenciar a conformação da proteína. Em contraste, a abordagem baseada em nanodiscos revelou que, em seu estado de repouso não ligado, o TCR-CD3 embutido na membrana adota conformações compactas fechadas, em vez da forma aberta e estendida vista em preparações com detergente.
Quando o complexo se liga a uma molécula HLA apresentando um antígeno, no entanto, a estrutura se abre e se estende para fora. Os pesquisadores descrevem isso como um tipo de movimento carregado como mola, semelhante a um jack-in-the-box, que acompanha a ativação do receptor e ajuda a iniciar a sinalização dentro da célula T. Essas mudanças conformacionais alostéricas, relatadas em Nature Communications, não haviam sido observadas diretamente no ambiente de membrana semelhante ao nativo do receptor antes e desafiam representações anteriores do TCR como constitutivamente aberto.
“Essa nova compreensão fundamental de como o sistema de sinalização funciona pode ajudar a reengenhar a próxima geração de tratamentos”, disse o primeiro autor Ryan Notti, instrutor em investigação clínica no laboratório de Walz em Rockefeller e fellow especial no Departamento de Medicina do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, onde ele trata pacientes com sarcomas, ou cânceres que surgem em tecido mole ou osso, de acordo com Rockefeller e ScienceDaily.
“O receptor de células T é realmente a base de virtualmente todas as imunoterapias oncológicas, então é notável que usemos o sistema mas realmente não tenhamos ideia de como ele funciona de fato — e é aí que a ciência básica entra”, acrescentou Walz, especialista em cryo-EM que lidera o laboratório, em comentários relatados pela Rockefeller University.
Ao comparar os estados fechados de repouso e ligados ao ligante abertos do complexo TCR-CD3 em nanodiscos, os autores mostraram que a abertura do ectodomínio é necessária para a ativação máxima de células T dependente de ligante. As estruturas também revelam interações dependentes de conformação entre o receptor, lipídios circundantes e glicanos ligados, sublinhando a importância de estudar proteínas de membrana em ambientes que preservem seu contexto lipídico nativo.
Os achados, publicados em 16 de dezembro de 2025 em Nature Communications, sugerem vias concretas para melhorar terapias baseadas em células T. Notti observou que terapias de células T adotivas — tratamentos em que pacientes recebem células T projetadas para reconhecer antígenos de câncer — já estão sendo usadas com sucesso contra certos sarcomas raros, e que ajustar o limiar de ativação do receptor com base nesses insights estruturais pode ajudar a ampliar seu impacto. Walz disse que o trabalho também poderia auxiliar no design de vacinas fornecendo visualizações de maior resolução de como diferentes antígenos apresentados por HLA se engajam com receptores de células T e influenciam sua função.
Embora traduzir essas descobertas estruturais básicas em novos fármacos ou terapias celulares exija pesquisa adicional substancial, o estudo fornece uma estrutura molecular detalhada para entender como os receptores de células T mudam de um estado inativo fechado para um estado ativo estendido em resposta à ligação de antígenos — uma visão que poderia, em última análise, ajudar a tornar as imunoterapias mais precisas e amplamente eficazes.
