Forskare vid The Rockefeller University och Memorial Sloan Kettering Cancer Center har avslöjat en dold fjäderliknande rörelse i T-cellsreceptorn som hjälper till att utlösa immunsvar. Observerad med kryo-elektronmikroskopi i en membranmiljö liknande den naturliga, kan mekanismen förklara varför vissa T-cellbaserade immunterapier lyckas medan andra misslyckas, och kan vägleda ansträngningar för att få sådana behandlingar att fungera för fler patienter.
T-cellbaserade immunterapier har framträtt under det senaste decenniet som ett av de mest lovande framstegen inom cancervård, genom att utnyttja patientens eget immunsystem för att känna igen och förstöra maligna celler. Ändå gynnar dessa terapier för närvarande bara en undergrupp av cancerformer och patienter, och lämnar öppna frågor om den underliggande molekylära maskineriet som styr T-cellaktivering.
I ett nytt arbete från Thomas Walz Laboratorium för molekylär elektronmikroskopi vid The Rockefeller University använde forskare kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) för att undersöka det humana T-cellreceptor-CD3 (TCR-CD3)-komplexet, en membranproteinanordning på T-celler som detekterar antigen presenterade av humant leukocytantigen (HLA)-molekyler på andra celler. Enligt Rockefeller University bäddade teamet in TCR-CD3-komplexet i nanodiscar — små skivformade syntetiska membran som efterliknar den naturliga lipidenvironmenten nära — vilket möjliggjorde visualisering av receptorn under förhållanden som liknar dem inuti en levande cell.
Tidigare strukturella studier av TCR-CD3-komplexet förlitar sig ofta på detergenter för att extrahera receptorn från cellmembranet, vilket kan avlägsna omgivande lipider och påverka proteinets konformation. Till skillnad från det visade nanodisc-baserad metod att i vilande, obundet tillstånd antar membraninfällda TCR-CD3 kompakta, slutna konformationer, snarare än den öppna och utsträckta formen som ses i detergentreparationer.
När komplexet binder en HLA-molekyl som presenterar ett antigen öppnas och sträcks strukturen dock utåt. Forskare beskriver detta som en sorts fjäderladdad rörelse, liknande en jack-in-the-box, som åtföljer receptoraktivering och hjälper till att initiera signalering inuti T-cellen. Dessa alosteriska konformationsförändringar, rapporterade i Nature Communications, har inte observerats direkt tidigare i receptorens naturliga membranmiljö och utmanar tidigare avbildningar av TCR som konstitutivt öppen.
"Denna nya grundläggande förståelse av hur signalsystemet fungerar kan hjälpa till att omkonstruera nästa generation av behandlingar", sade försteförfattaren Ryan Notti, instruktör i klinisk undersökning i Walz labb vid Rockefeller och särskild fellow i medicinavdelningen vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, där han behandlar patienter med sarkom, eller cancer som uppstår i mjukvävnad eller ben, enligt Rockefeller och ScienceDaily.
"T-cellreceptorn är verkligen grunden för virtuellt alla onkologiska immunterapier, så det är anmärkningsvärt att vi använder systemet men egentligen inte har någon aning om hur det faktiskt fungerar — och det är där grundforskningen kommer in", tillade Walz, en cryo-EM-expert som leder laboratoriet, i kommentarer rapporterade av Rockefeller University.
Genom att jämföra slutna vilande och öppna ligandbundna tillstånd av TCR-CD3-komplexet i nanodiscar visade författarna att ektodomänöppning är nödvändig för maximal ligandberoende T-cellaktivering. Strukturerna avslöjar också konformationsberoende interaktioner mellan receptorn, omgivande lipider och fästa glykaner, vilket understryker vikten av att studera membranproteiner i miljöer som bevarar deras naturliga lipidkontext.
Resultaten, publicerade den 16 december 2025 i Nature Communications, föreslår konkreta vägar för att förbättra T-cellbaserade terapier. Notti noterade att adoptiva T-cellterapier — behandlingar där patienter får T-celler konstruerade för att känna igen cancercellerantigener — redan används framgångsrikt mot vissa sällsynta sarkom, och att justera receptorans aktiveringströskel baserat på dessa strukturella insikter kan hjälpa till att bredda deras inverkan. Walz sade att arbetet också kan stödja vaccindesign genom att ge högreupplösta vyer av hur olika HLA-presenterade antigen engagerar T-cellreceptorer och påverkar deras funktion.
Medan översättning av dessa grundläggande strukturella upptäckter till nya läkemedel eller cellterapier kommer att kräva avsevärd ytterligare forskning, ger studien ett detaljerat molekylärt ramverk för att förstå hur T-cellreceptorer växlar från inaktiv sluten tillstånd till aktiv utsträckt tillstånd som svar på antigenbindning — en insikt som slutligen kan hjälpa till att göra immunterapier mer precisa och mer allmänt effektiva.
