Forskare vid Washington State University använde artificiell intelligens och molekylära simuleringar för att identifiera en avgörande aminosyraparinteraktion i ett herpesvirus fusionsprotein som krävs för cellinvasion. När de konstruerade en mutation på denna plats kunde viruset inte längre fusionera med eller tränga in i celler, enligt en studie publicerad i Nanoscale.
Forskare från Washington State Universitys School of Mechanical and Materials Engineering och Department of Veterinary Microbiology and Pathology samarbetade i en studie som riktar sig mot ett fusionsprotein som herpesvirus använder för att komma in i celler. Detta protein genomgår komplexa formförändringar för att driva infektion, och begränsad förståelse av dess dynamik har gjort vaccin- och läkemedelsutveckling svår.
För att undersöka problemet vände professorerna Jin Liu och Prashanta Dutta sig till artificiell intelligens och detaljerade molekylära simuleringar för att analysera tusentals potentiella interaktioner mellan aminosyror i fusionsproteinet, rapporterar Washington State University. De byggde en algoritm för att undersöka dessa interaktioner och applicerade sedan maskininlärning för att identifiera de som mest troligt är essentiella för virusintrång.
"Virus är mycket smarta. Hela processen för att invadera celler är mycket komplex, och det finns många interaktioner. Inte alla interaktioner är lika viktiga—de flesta kan bara vara bakgrundsbrus, men det finns några kritiska interaktioner", sa Liu i universitetets redogörelse för arbetet.
Efter att simuleringarna framhävde en nyckel-aminosyraparinteraktion gick teamet över till laboratorieförsök ledda av Anthony Nicola vid Department of Veterinary Microbiology and Pathology. Genom att införa en riktad mutation vid denna aminosyra fann de att viruset inte längre kunde fusionera framgångsrikt med celler, vilket effektivt blockerade herpesviruset från att komma in i celler helt och hållet, enligt ScienceDailys sammanfattning av studien.
Liu sa att den beräkningsbaserade screeningen påskyndade forskningen avsevärt. Att testa interaktioner experimentellt en i taget skulle ha tagit mycket längre tid, noterade han. "Det var bara en interaktion av tusentals interaktioner. Om vi inte gjorde simuleringen och istället arbetade med trial and error, kunde det ha tagit år att hitta. Kombinationen av teoretiskt beräkningsarbete med experimenten är så effektiv och kan påskynda upptäckten av dessa viktiga biologiska interaktioner", sa han.
Även om teamet bekräftade betydelsen av denna specifika interaktion för virusfusion och intrång, varnade de för att många frågor kvarstår om hur mutationen förändrar den tredimensionella strukturen och storskaliga rörelserna hos det fullständiga fusionsproteinet. Forskarnas plan är att fortsätta använda simuleringar och maskininlärning för att utforska hur små molekylära förändringar sprids genom proteinet och för att precisera andra potentiellt sårbara platser.
"Det finns en lucka mellan vad experimentalisterna ser och vad vi kan se i simuleringen", sa Liu. "Nästa steg är hur denna lilla interaktion påverkar strukturell förändring i större skala. Det är också mycket utmanande för oss."
Arbetet, utfört av Liu, Dutta, Nicola och doktoranderna Ryan Odstrcil, Albina Makio och McKenna Hull, finansierades av National Institutes of Health och beskrivs i tidskriften Nanoscale under titeln Modulering av specifika interaktioner inom ett viralt fusionsprotein förutsagt från maskininlärning blockerar membranfusion.
Enligt Washington State University kan denna AI-styrda metod informera framtida antivirala strategier genom att hjälpa forskare att identifiera och störa specifika molekylära "brytare" i virala proteiner som är essentiella för infektion.
