Forskare från MIT och Stanford University har utvecklat multifunktionella molekyler kallade AbLecs för att blockera sockerbaserade immunkontrollpunkter på cancerceller. Detta tillvägagångssätt syftar till att förbättra immunterapi genom att låta immunceller bättre rikta in sig på tumörer. Tidiga tester på celler och möss visar lovande resultat för att förstärka antitumörsvaret.
Ett team ledd av Jessica Stark vid MIT, med seniorförfattaren Carolyn Bertozzi vid Stanford, har introducerat AbLecs, som kombinerar antikroppar med lektiner för att rikta sig mot glykaner på cancerceller. Dessa glykaner, som ofta har sialinsyra, binder till Siglec-receptorer på immunceller och efterliknar PD-1/PD-L1-vägen för att hämma attacker mot tumörer.
Innovationen hanterar begränsningar hos befintliga kontrollpunktsinhibitorer, som fungerar för vissa patienter men misslyckas för många. Genom att använda antikroppar som trastuzumab, som riktar sig mot HER2 i bröst-, mag- och kolorektalcancer, levererar AbLecs lektiner som Siglec-7 eller Siglec-9 direkt till tumörytor. Detta blockerar sialinsyrainteraktioner och aktiverar immunceller inklusive makrofager och naturliga mördarceller.
I laboratorieförsök fick AbLecs immunceller att döda cancerceller mer effektivt. Studier på möss, med modeller som har humana Siglec- och antikroppsreceptorer, visade minskade lungmetastaser jämfört med trastuzumab ensamt efter injektion av cancerceller.
Designens modularitet tillåter byte av komponenter: antikroppar som rituximab för CD20 eller cetuximab för EGFR, eller olika lektiner för andra glykaner, till och med integrering av PD-1-mål. "AbLecs är verkligen plug-and-play. De är modulära", noterade Stark och framhöll anpassningsbarheten för olika cancerformer.
Stark, Underwood-Prescott Career Development Professor i biologisk och kemisk teknik vid MIT och medlem i Koch Institute, betonade potentialen: "Vi har skapat en ny typ av proteinterapeutikum som kan blockera glykanbaserade immunkontrollpunkter och förstärka antikreftsimmunsvar."
Resultaten publiceras i Nature Biotechnology. Forskarnas har grundat Valora Therapeutics för att föra AbLecs till kliniska prövningar inom två till tre år.
