كشف باحثون في جامعة روكفيلر ومركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان عن حركة مخفية مشابهة للزنبرك في مستقبل الخلية التائية تساعد في إطلاق الاستجابات المناعية. تم ملاحظتها باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد بالتبريد في بيئة غشاء مشابهة للطبيعية، وقد يساعد هذا الآلية في تفسير سبب نجاح بعض العلاجات المناعية القائمة على الخلايا التائية بينما تفشل أخرى، وقد يساهم في جهود جعل مثل هذه العلاجات فعالة لمزيد من المرضى.
ظهرت العلاجات المناعية القائمة على الخلايا التائية على مدى العقد الماضي كأحد أكثر التقدمات وعداً في علاج السرطان، مستفيدة من نظام المناعة الخاص بالمريض للتعرف على الخلايا الخبيثة وتدميرها. ومع ذلك، تفيد هذه العلاجات حالياً فقط فئة فرعية من السرطانات والمرضى، مما يترك أسئلة مفتوحة حول الآلية الجزيئية الأساسية التي تتحكم في تنشيط الخلايا التائية.
في عمل جديد من مختبر توماس والتز للمجهر الإلكتروني الجزيئي في جامعة روكفيلر، استخدم العلماء المجهر الإلكتروني المبرد بالتبريد (cryo-EM) لفحص مجمع مستقبل الخلية التائية-CD3 (TCR-CD3) البشري، وهو تجميع بروتين غشائي على الخلايا التائية يكتشف المستضدات التي تقدمها جزيئات الهلاهول (HLA) على خلايا أخرى. وفقاً لجامعة روكفيلر، قام الفريق بدمج مجمع TCR-CD3 في نانوأقراص —أغشية اصطناعية صغيرة على شكل قرص تحاكي عن كثب البيئة الدهنية الطبيعية— مما سمح لهم برؤية المستقبل في ظروف تشبه تلك داخل خلية حية.
اعتمدت الدراسات الهيكلية السابقة لمجمع TCR-CD3 غالباً على المنظفات لاستخراج المستقبل من غشاء الخلية، مما قد يزيل الدهون المحيطة ويؤثر على تكوين البروتين. في المقابل، كشف النهج القائم على النانوأقراص أن المستقبل المدمج في الغشاء في حالته الراكدة غير المرتبطة يعتمد تكوينات مدمجة مغلقة، بدلاً من الشكل المفتوح والممتد الذي يُرى في تحضيرات المنظفات.
عندما يرتبط المجمع بجزيء HLA يقدم مستضداً، ومع ذلك، يفتح الهيكل ويمتد إلى الخارج. يصف الباحثون هذا كنوع من الحركة المشحونة مثل الزنبرك، مشابهة للـ jack-in-the-box، ترافق تنشيط المستقبل وتساعد في بدء الإشارة داخل الخلية التائية. هذه التغييرات التكوينية الالوستيرية، المبلغ عنها في Nature Communications، لم تُلاحظ مباشرة من قبل في بيئة الغشاء الطبيعية المشابهة للمستقبل وتتحدى التصورات السابقة لـ TCR كمفتوح دائماً.
"هذه الفهم الأساسي الجديد لكيفية عمل نظام الإشارة قد يساعد في إعادة هندسة الجيل التالي من العلاجات"، قال المؤلف الأول رايان نوتي، مدرس في التحقيق السريري في مختبر والتز في روكفيلر وزميل خاص في قسم الطب في مركز ميموريال سلون كيترينغ للسرطان، حيث يعالج مرضى الساركوما، أو السرطانات التي تنشأ في الأنسجة الرخوة أو العظام، وفقاً لروكفيلر وScienceDaily.
"مستقبل الخلية التائية هو أساس جميع العلاجات المناعية السرطانية تقريباً، لذا من الملفت أن نستخدم النظام لكننا لم نكن نعرف كيف يعمل فعلياً —وهنا تدخل العلوم الأساسية"، أضاف والتز، خبير cryo-EM يقود المختبر، في تعليقات نقلتها جامعة روكفيلر.
من خلال مقارنة الحالات الراكدة المغلقة والمرتبطة بالليكاند المفتوحة لمجمع TCR-CD3 في النانوأقراص، أظهر المؤلفون أن فتح الإكتودومين ضروري للتنشيط الأقصى للخلايا التائية المتعلق بالليكاند. تكشف الهياكل أيضاً تفاعلات تعتمد على التكوين بين المستقبل والدهون المحيطة والجليكان المتصل، مما يؤكد أهمية دراسة بروتينات الغشاء في بيئات تحافظ على سياقها الدهني الطبيعي.
تشير النتائج، المنشورة في 16 ديسمبر 2025 في Nature Communications، إلى طرق ملموسة لتحسين العلاجات القائمة على الخلايا التائية. لاحظ نوتي أن علاجات الخلايا التائية التبنية —العلاجات التي يتلقى فيها المرضى خلايا T مصممة للتعرف على مستضدات السرطان— تُستخدم بالفعل بنجاح ضد بعض الساركومات النادرة، وأن ضبط عتبة تنشيط المستقبل بناءً على هذه الرؤى الهيكلية قد يساعد في توسيع تأثيرها. قال والتز إن العمل يمكن أن يساعد أيضاً في تصميم اللقاحات من خلال تقديم آراء عالية الدقة حول كيفية تفاعل مستضدات HLA المختلفة مع مستقبلات الخلايا التائية وتأثيرها على وظيفتها.
بينما ستتطلب ترجمة هذه الاكتشافات الهيكلية الأساسية إلى أدوية جديدة أو علاجات خلوية بحثاً إضافياً كبيراً، يوفر الدراسة إطاراً جزيئياً مفصلاً لفهم كيفية تحول مستقبلات الخلايا التائية من حالة غير نشطة مغلقة إلى حالة نشطة ممتدة استجابة لارتباط المستضد —رؤية قد تساعد في النهاية في جعل العلاجات المناعية أكثر دقة وفعالية على نطاق أوسع.
