Des chercheurs de The Rockefeller University et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont révélé un mouvement caché semblable à un ressort dans le récepteur des cellules T qui aide à déclencher les réponses immunitaires. Observé par microscopie cryo-électronique dans un environnement de membrane proche du natif, ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi certaines immunothérapies basées sur les cellules T réussissent tandis que d’autres échouent, et pourrait guider les efforts pour rendre ces traitements efficaces chez plus de patients.
Les immunothérapies basées sur les cellules T ont émergé au cours de la dernière décennie comme l’un des progrès les plus prometteurs dans le traitement du cancer, exploitant le système immunitaire du patient lui-même pour reconnaître et détruire les cellules malignes. Pourtant, ces thérapies ne bénéficient actuellement qu’à un sous-ensemble de cancers et de patients, laissant des questions ouvertes sur la machinerie moléculaire sous-jacente qui contrôle l’activation des cellules T.
Dans un nouveau travail du Laboratoire de microscopie électronique moléculaire de Thomas Walz à The Rockefeller University, des scientifiques ont utilisé la microscopie cryo-électronique (cryo-EM) pour examiner le complexe récepteur des cellules T-CD3 (TCR-CD3) humain, un assemblage de protéines de membrane sur les cellules T qui détecte les antigènes présentés par les molécules d’antigène leucocytaire humain (HLA) sur d’autres cellules. Selon la Rockefeller University, l’équipe a intégré le complexe TCR-CD3 dans des nanodisques — de petites membranes synthétiques en forme de disque qui imitent étroitement l’environnement lipidique natif — leur permettant de visualiser le récepteur dans des conditions rappelant celles à l’intérieur d’une cellule vivante.
Les études structurales antérieures du complexe TCR-CD3 s’appuyaient souvent sur des détergents pour extraire le récepteur de la membrane cellulaire, ce qui peut enlever les lipides environnants et influencer la conformation de la protéine. En revanche, l’approche basée sur les nanodisques a révélé que, dans son état de repos non lié, le TCR-CD3 intégré à la membrane adopte des conformations compactes fermées, plutôt que la forme ouverte et étendue observée dans les préparations au détergent.
Lorsque le complexe se lie à une molécule HLA présentant un antigène, cependant, la structure s’ouvre et s’étend vers l’extérieur. Les chercheurs décrivent cela comme un mouvement de type ressort préchargé, semblable à un jack-in-the-box, qui accompagne l’activation du récepteur et aide à initier la signalisation à l’intérieur de la cellule T. Ces changements conformationnels alostériques, rapportés dans Nature Communications, n’avaient pas été observés directement auparavant dans l’environnement de membrane proche du natif du récepteur et remettent en question les représentations antérieures du TCR comme constitutivement ouvert.
« Cette nouvelle compréhension fondamentale du fonctionnement du système de signalisation pourrait aider à ré-ingénier la prochaine génération de traitements », a déclaré le premier auteur Ryan Notti, instructeur en investigation clinique dans le laboratoire de Walz à Rockefeller et fellow spécial au Département de médecine du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, où il traite des patients atteints de sarcomes, ou cancers surgissant dans les tissus mous ou les os, selon Rockefeller et ScienceDaily.
« Le récepteur des cellules T est vraiment la base de quasiment toutes les immunothérapies oncologiques, il est donc remarquable que nous utilisions le système sans vraiment savoir comment il fonctionne — c’est là que la science fondamentale intervient », a ajouté Walz, expert en cryo-EM qui dirige le laboratoire, dans des commentaires rapportés par la Rockefeller University.
En comparant les états fermés au repos et ouverts liés au ligand du complexe TCR-CD3 dans les nanodisques, les auteurs ont montré que l’ouverture de l’ectodomaine est nécessaire pour une activation maximale des cellules T dépendante du ligand. Les structures révèlent également des interactions dépendantes de la conformation entre le récepteur, les lipides environnants et les glycanes attachés, soulignant l’importance d’étudier les protéines de membrane dans des environnements préservant leur contexte lipidique natif.
Les résultats, publiés le 16 décembre 2025 dans Nature Communications, suggèrent des voies concrètes pour améliorer les thérapies basées sur les cellules T. Notti a noté que les thérapies adoptives de cellules T — des traitements dans lesquels les patients reçoivent des cellules T modifiées pour reconnaître les antigènes cancéreux — sont déjà utilisées avec succès contre certains sarcomes rares, et que l’ajustement du seuil d’activation du récepteur sur la base de ces insights structuraux pourrait aider à élargir leur impact. Walz a déclaré que ce travail pourrait également aider à la conception de vaccins en fournissant des vues à plus haute résolution de la manière dont différents antigènes présentés par HLA s’engagent avec les récepteurs des cellules T et influencent leur fonction.
Bien que traduire ces découvertes structurales de base en nouveaux médicaments ou thérapies cellulaires nécessitera une recherche supplémentaire substantielle, l’étude fournit un cadre moléculaire détaillé pour comprendre comment les récepteurs des cellules T passent d’un état inactif fermé à un état actif étendu en réponse à la liaison d’antigènes — une perspective qui pourrait ultimement aider à rendre les immunothérapies plus précises et plus largement efficaces.
