Investigadores de la Universidad Rockefeller y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center han revelado un movimiento oculto similar a un resorte en el receptor de células T que ayuda a activar las respuestas inmunes. Observado con microscopía crioelectrónica en un entorno de membrana similar al nativo, este mecanismo podría explicar por qué algunas inmunoterapias basadas en células T tienen éxito mientras que otras fallan, e informar esfuerzos para hacer que tales tratamientos funcionen en más pacientes.
Las inmunoterapias basadas en células T han surgido en la última década como uno de los avances más prometedores en el tratamiento del cáncer, aprovechando el sistema inmunológico propio del paciente para reconocer y destruir células malignas. Sin embargo, estas terapias benefician actualmente solo a un subgrupo de cánceres y pacientes, dejando preguntas abiertas sobre la maquinaria molecular subyacente que controla la activación de las células T.
En un nuevo trabajo del Laboratorio de Microscopía Electrónica Molecular de Thomas Walz en la Universidad Rockefeller, los científicos utilizaron microscopía crioelectrónica (cryo-EM) para examinar el complejo receptor de células T-CD3 (TCR-CD3) humano, un ensamblaje de proteínas de membrana en las células T que detecta antígenos presentados por moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) en otras células. Según la Universidad Rockefeller, el equipo incorporó el complejo TCR-CD3 en nanodiscos —pequeñas membranas sintéticas en forma de disco que imitan estrechamente el entorno lipídico nativo—, lo que les permitió visualizar el receptor en condiciones similares a las de una célula viva.
Estudios estructurales previos del complejo TCR-CD3 a menudo dependían de detergentes para extraer el receptor de la membrana celular, lo que puede eliminar los lípidos circundantes e influir en la conformación de la proteína. En contraste, el enfoque basado en nanodiscos reveló que, en su estado de reposo sin ligando, el TCR-CD3 incrustado en la membrana adopta conformaciones compactas y cerradas, en lugar de la forma abierta y extendida observada en preparaciones con detergentes.
Sin embargo, cuando el complejo se une a una molécula HLA que presenta un antígeno, la estructura se abre y se extiende hacia afuera. Los investigadores describen esto como un tipo de movimiento precargado como un resorte, similar a un jack-in-the-box, que acompaña la activación del receptor e inicia la señalización dentro de la célula T. Estos cambios conformacionales alostéricos, reportados en Nature Communications, no se habían observado directamente antes en el entorno de membrana similar al nativo del receptor y desafían las representaciones anteriores del TCR como constitutivamente abierto.
“Esta nueva comprensión fundamental de cómo funciona el sistema de señalización puede ayudar a reingenierizar la próxima generación de tratamientos”, dijo el primer autor Ryan Notti, instructor en investigación clínica en el laboratorio de Walz en Rockefeller y fellow especial en el Departamento de Medicina del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, donde trata pacientes con sarcomas, o cánceres que surgen en tejidos blandos u huesos, según Rockefeller y ScienceDaily.
“El receptor de células T es realmente la base de virtualmente todas las inmunoterapias oncológicas, por lo que es notable que usemos el sistema pero realmente no tengamos idea de cómo funciona en realidad, y ahí es donde entra la ciencia básica”, añadió Walz, experto en cryo-EM que dirige el laboratorio, en comentarios reportados por la Universidad Rockefeller.
Al comparar los estados cerrados de reposo y abiertos con ligando del complejo TCR-CD3 en nanodiscos, los autores mostraron que la apertura del ectodominio es necesaria para la activación máxima de las células T dependiente del ligando. Las estructuras también revelan interacciones dependientes de la conformación entre el receptor, los lípidos circundantes y las glicanos unidos, subrayando la importancia de estudiar proteínas de membrana en entornos que preserven su contexto lipídico nativo.
Los hallazgos, publicados el 16 de diciembre de 2025 en Nature Communications, sugieren vías concretas para mejorar las terapias basadas en células T. Notti señaló que las terapias de células T adoptivas —tratamientos en los que los pacientes reciben células T diseñadas para reconocer antígenos cancerosos— ya se utilizan con éxito contra ciertos sarcomas raros, y que ajustar el umbral de activación del receptor basado en estos conocimientos estructurales podría ayudar a ampliar su impacto. Walz dijo que el trabajo también podría ayudar en el diseño de vacunas al proporcionar vistas de mayor resolución de cómo diferentes antígenos presentados por HLA interactúan con los receptores de células T e influyen en su función.
Aunque traducir estos descubrimientos estructurales básicos en nuevos fármacos o terapias celulares requerirá una investigación adicional sustancial, el estudio proporciona un marco molecular detallado para entender cómo los receptores de células T cambian de un estado inactivo cerrado a un estado activo extendido en respuesta a la unión de antígenos, un conocimiento que podría ayudar en última instancia a hacer que las inmunoterapias sean más precisas y ampliamente efectivas.
