Peneliti di The Rockefeller University dan Memorial Sloan Kettering Cancer Center telah mengungkap gerakan tersembunyi seperti pegas pada reseptor sel T yang membantu memicu respons imun. Diperhatikan dengan mikroskopi krioelektron di lingkungan membran mirip natif, mekanisme ini mungkin menjelaskan mengapa beberapa imunoterapi berbasis sel T berhasil sementara yang lain gagal, dan bisa menginformasikan upaya untuk membuat pengobatan tersebut bekerja pada lebih banyak pasien.
Imunoterapi berbasis sel T telah muncul selama dekade terakhir sebagai salah satu kemajuan paling menjanjikan dalam pengobatan kanker, memanfaatkan sistem imun pasien sendiri untuk mengenali dan menghancurkan sel ganas. Namun, terapi ini saat ini hanya menguntungkan sebagian kanker dan pasien, meninggalkan pertanyaan terbuka tentang mesin molekuler mendasar yang mengendalikan aktivasi sel T.
Dalam karya baru dari Laboratorium Mikroskopi Elektron Molekuler Thomas Walz di The Rockefeller University, para ilmuwan menggunakan mikroskopi krioelektron (cryo-EM) untuk memeriksa kompleks reseptor sel T-CD3 (TCR-CD3) manusia, perakitan protein membran pada sel T yang mendeteksi antigen yang disajikan oleh molekul antigen leukosit manusia (HLA) pada sel lain. Menurut Rockefeller University, tim menanamkan kompleks TCR-CD3 dalam nanodisc —membran sintetis kecil berbentuk cakram yang meniru lingkungan lipid natif secara dekat— memungkinkan mereka memvisualisasikan reseptor dalam kondisi menyerupai di dalam sel hidup.
Studi struktural sebelumnya dari kompleks TCR-CD3 sering bergantung pada deterjen untuk mengekstrak reseptor dari membran sel, yang dapat menghilangkan lipid sekitar dan memengaruhi konformasi protein. Sebaliknya, pendekatan berbasis nanodisc mengungkapkan bahwa dalam keadaan istirahat tidak terikat, TCR-CD3 yang tertanam membran mengadopsi konformasi kompak tertutup, bukan bentuk terbuka dan terentang yang terlihat dalam preparat deterjen.
Ketika kompleks mengikat molekul HLA yang menyajikan antigen, bagaimanapun, struktur terbuka dan terentang ke luar. Peneliti menggambarkan ini sebagai jenis gerakan pegas yang dimuat, mirip jack-in-the-box, yang menyertai aktivasi reseptor dan membantu memulai pensinyalan di dalam sel T. Perubahan konformasi alosterik ini, dilaporkan di Nature Communications, belum pernah diamati langsung dalam lingkungan membran mirip natif reseptor sebelumnya dan menantang penggambaran sebelumnya TCR sebagai secara konstitutif terbuka.
“Pemahaman fundamental baru ini tentang bagaimana sistem pensinyalan bekerja dapat membantu merekayasa ulang generasi pengobatan berikutnya,” kata penulis pertama Ryan Notti, instruktur investigasi klinis di lab Walz di Rockefeller dan fellow khusus di Departemen Kedokteran di Memorial Sloan Kettering Cancer Center, di mana ia merawat pasien sarkoma, atau kanker yang timbul di jaringan lunak atau tulang, menurut Rockefeller dan ScienceDaily.
“Reseptor sel T benar-benar dasar dari hampir semua imunoterapi onkologi, jadi luar biasa bahwa kami menggunakan sistem tapi benar-benar tidak tahu bagaimana ia bekerja secara aktual—dan itulah di mana ilmu dasar masuk,” tambah Walz, pakar cryo-EM yang memimpin laboratorium, dalam komentar yang dilaporkan oleh Rockefeller University.
Dengan membandingkan keadaan istirahat tertutup dan terikat ligan terbuka dari kompleks TCR-CD3 dalam nanodisc, penulis menunjukkan bahwa pembukaan ektodomain diperlukan untuk aktivasi sel T dependen ligan maksimal. Struktur juga mengungkap interaksi dependen konformasi antara reseptor, lipid sekitar, dan glikan yang terpasang, menekankan pentingnya mempelajari protein membran dalam lingkungan yang mempertahankan konteks lipid natifnya.
Temuan, diterbitkan pada 16 Desember 2025 di Nature Communications, menyarankan jalan konkret untuk meningkatkan terapi berbasis sel T. Notti mencatat bahwa terapi sel T adopsi—pengobatan di mana pasien menerima sel T yang direkayasa untuk mengenali antigen kanker—sudah digunakan dengan sukses terhadap sarkoma langka tertentu, dan bahwa menyesuaikan ambang aktivasi reseptor berdasarkan wawasan struktural ini mungkin membantu memperluas dampaknya. Walz mengatakan pekerjaan ini juga bisa membantu desain vaksin dengan menyediakan tampilan resolusi lebih tinggi tentang bagaimana antigen HLA yang berbeda terlibat dengan reseptor sel T dan memengaruhi fungsinya.
Meskipun menerjemahkan penemuan struktural dasar ini menjadi obat atau terapi sel baru akan memerlukan penelitian tambahan yang substansial, studi ini menyediakan kerangka molekuler rinci untuk memahami bagaimana reseptor sel T beralih dari keadaan tidak aktif tertutup ke keadaan aktif terentang sebagai respons terhadap pengikatan antigen—wawasan yang pada akhirnya bisa membantu membuat imunoterapi lebih tepat dan lebih luas efektif.
