Peneliti di University of California San Diego melaporkan bahwa sel kanker tertentu bertahan dari terapi target dengan menggunakan aktivasi tingkat rendah dari enzim terkait kematian sel, memungkinkan mereka bertahan dari pengobatan dan kemudian menumbuhkan kembali tumor. Karena mekanisme resistensi ini tidak bergantung pada mutasi genetik baru, mekanisme ini muncul lebih awal dalam pengobatan dan mungkin menawarkan target baru untuk membantu mencegah kekambuhan tumor.
Resistensi obat kanker adalah hambatan utama dalam onkologi, karena tumor sering merespons awalnya terhadap pengobatan tetapi kemudian kambuh. Peneliti di University of California San Diego (UC San Diego) kini telah menggambarkan strategi kelangsungan hidup yang tidak terduga di mana sel kanker memanfaatkan enzim yang biasanya aktif selama kematian sel untuk menahan terapi dan akhirnya tumbuh kembali.
"Ini membalikkan pemahaman kita tentang kematian sel kanker," kata penulis senior Matthew J. Hangauer, Ph.D., asisten profesor dermatologi di UC San Diego School of Medicine dan anggota Moores Cancer Center, dalam pernyataan yang dikeluarkan oleh universitas. "Sel kanker yang bertahan dari pengobatan obat awal mengalami sinyal kematian sel subletal yang, alih-alih membunuh sel, sebenarnya membantu kanker tumbuh kembali. Jika kita blokir sinyal kematian ini dalam sel yang bertahan, kita berpotensi menghentikan tumor dari kambuh selama terapi."[0]
Kanker bertanggung jawab atas sekitar satu dari enam kematian di seluruh dunia, dan banyak kematian ini terkait dengan tumor yang awalnya merespons pengobatan tetapi kemudian menjadi resisten dan kembali.[0][3] Resistensi biasanya berkembang selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun melalui mutasi genetik baru, proses yang sering dibandingkan dengan cara bakteri berevolusi resisten terhadap antibiotik. Perubahan yang didorong mutasi ini sulit dikendalikan dengan jumlah kombinasi obat yang terbatas.[0][3]
Sebaliknya, mekanisme yang baru dilaporkan ini beroperasi pada tahap awal resistensi dan tidak bergantung pada perubahan genetik permanen, menurut UC San Diego dan laporan kolaborator. Karena muncul segera setelah terapi dimulai dan non-genetik, proses ini dilihat sebagai titik serangan baru yang menjanjikan untuk pengobatan masa depan.[0][3][4]
"Kebanyakan penelitian tentang resistensi fokus pada mutasi genetik," kata penulis pertama August F. Williams, Ph.D., seorang postdoctoral fellow di lab Hangauer di UC San Diego. "Pekerjaan kami menunjukkan bahwa mekanisme pertumbuhan kembali non-genetik dapat berperan lebih awal, dan mungkin dapat ditargetkan dengan obat. Pendekatan ini dapat membantu pasien tetap dalam remisi lebih lama dan mengurangi risiko kekambuhan."[0][3]
Dalam studi menggunakan model melanoma, kanker paru, dan kanker payudara, tim menemukan bahwa subset sel yang disebut "persister" yang bertahan dari pengobatan target menunjukkan aktivasi kronis tingkat rendah dari DNA fragmentation factor B (DFFB), protein yang biasanya membantu membongkar DNA selama kematian sel terprogram. Tingkat aktivasi DFFB pada sel ini terlalu rendah untuk membunuhnya tetapi cukup tinggi untuk mengganggu respons mereka terhadap sinyal penekan pertumbuhan, memungkinkan mereka melanjutkan proliferasi kemudian.[0][3][4][6]
Ketika peneliti menghapus atau menekan DFFB pada sel persister ini, sel tetap dorman dan tidak tumbuh kembali selama pengobatan obat dalam model eksperimental. Pada saat yang sama, DFFB ditemukan tidak esensial pada sel normal tetapi diperlukan untuk pertumbuhan kembali sel persister kanker, menunjukkan bahwa itu bisa menjadi target selektif untuk terapi kombinasi yang bertujuan memperpanjang respons terhadap obat target.[0][3][4][8]
Studi, yang dipimpin oleh Williams dan rekan-rekannya, melaporkan bahwa terapi target menginduksi mekanisme penangkapan pertumbuhan pada sel persister kanker residu melalui peningkatan sinyal interferon tipe I, yang diatur negatif oleh endonuklease DNA apoptotik DFFB. Regulasi ini memungkinkan kekambuhan tumor setelah tekanan pengobatan dipertahankan atau dimodifikasi.[6]
Temuan dipublikasikan pada 2025 di jurnal Nature Cell Biology dengan judul "DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth."[0][3][4][6] Menurut UC San Diego, pekerjaan ini didukung sebagian oleh hibah dari Departemen Pertahanan AS, National Institutes of Health, dan American Cancer Society. Hangauer adalah cofounder, konsultan, dan penerima dana penelitian dari Ferro Therapeutics, anak perusahaan BridgeBio.[0][4][8]
Meskipun hasilnya berdasarkan model praklinis, penulis dan komentator independen mencatat bahwa menargetkan DFFB atau jalur terkait bisa menjadi dasar strategi kombinasi baru yang dirancang untuk menjaga tumor dorman lebih lama dan mengurangi kemungkinan kekambuhan setelah terapi target.
