Para ilmuwan di Scripps Research mengungkap bagaimana sel mengaktifkan sistem perbaikan DNA darurat ketika jalur standar gagal, proses yang dikandalkan beberapa sel kanker untuk bertahan hidup. Mekanisme cadangan ini, yang dikenal sebagai replikasi terinduksi putus, rentan kesalahan dan bisa menjadi target terapi kanker baru. Temuan ini menyoroti kerentanan pada tumor dengan protein SETX yang rusak.
DNA dalam sel menghadapi ancaman konstan, termasuk putus rantai ganda yang memutus kedua untai heliks. Biasanya, sel menggunakan sistem perbaikan presisi untuk memperbaiki kerusakan tersebut. Namun, ketika ini gagal—sering karena simpul genetik seperti R-loop, yang merupakan struktur RNA-DNA—sel beralih ke opsi yang kurang andal yang disebut replikasi terinduksi putus (BIR).
R-loop, meskipun berguna untuk fungsi sel, harus dikendalikan untuk menghindari ketidakstabilan genom. "R-loop penting untuk banyak fungsi sel yang berbeda, tapi harus dikendalikan ketat," kata Xiaohua Wu, profesor di Scripps Research dan penulis senior studi yang diterbitkan di Cell Reports. Tanpa regulasi yang tepat, mereka menumpuk dan meningkatkan kerentanan.
Penelitian berfokus pada senataxin (SETX), protein helikase yang melenturkan materi genetik yang kusut. Mutasi pada gen SETX terkait dengan kondisi neurologis seperti ataksia dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS), serta kanker uterus, kulit, dan payudara. Pada sel yang kekurangan SETX fungsional, R-loop menumpuk di situs putus rantai ganda, mengganggu sinyal perbaikan biasa.
Hal ini menyebabkan pemangkasan berlebih pada ujung DNA yang putus, mengekspos bagian rantai tunggal yang memicu BIR. BIR dengan cepat menyalin peregangan DNA panjang untuk menyambungkan putus, tapi memperkenalkan kesalahan, mirip perbaikan darurat yang tergesa-gesa. "Kami terkejut tapi senang menemukan bahwa sel mengaktifkan mekanisme perbaikan DNA darurat yang disebut replikasi terinduksi putus (BIR)," catat Wu. "Seperti tim perbaikan darurat yang bekerja intensif tapi membuat lebih banyak kesalahan."
Sel defisiensi SETX bergantung pada BIR untuk bertahan, melibatkan protein seperti PIF1, RAD52, dan XPF. Memblokir ini menciptakan letalitas sintetik, membunuh sel kanker sambil menyelamatkan yang sehat. "Yang penting adalah bahwa ini bukan esensial di sel normal, yang berarti kami bisa membunuh tumor defisiensi SETX secara selektif," jelas Wu.
Meskipun mutasi SETX langka, banyak kanker menumpuk R-loop melalui cara lain, seperti aktivasi onkogen atau sinyal estrogen pada kanker payudara. Tim, termasuk Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah, dan Linda Z. Shi, kini mencari inhibitor faktor BIR dengan toksisitas rendah. Pekerjaan ini didukung oleh hibah National Institutes of Health.
