Científicos de Scripps Research han revelado cómo las células activan un sistema de reparación del ADN de emergencia cuando fallan las vías estándar, un proceso en el que dependen algunas células cancerosas para sobrevivir. Este mecanismo de respaldo, conocido como replicación inducida por roturas, es propenso a errores y podría convertirse en un objetivo para nuevas terapias contra el cáncer. Los hallazgos destacan vulnerabilidades en tumores con proteína SETX defectuosa.
El ADN en las células enfrenta amenazas constantes, incluidas roturas de doble cadena que cortan ambas hebras de la hélice. Normalmente, las células utilizan sistemas de reparación precisos para reparar dicho daño. Sin embargo, cuando estos fallan —a menudo debido a enredos genéticos como bucles R, que son estructuras de ARN-ADN—, las células recurren a una opción menos fiable llamada replicación inducida por roturas (BIR).
Los bucles R, aunque útiles para funciones celulares, deben controlarse para evitar inestabilidad genómica. «Los bucles R son importantes para muchas funciones celulares diferentes, pero deben controlarse estrictamente», dice Xiaohua Wu, profesora de Scripps Research y autora principal del estudio publicado en Cell Reports. Sin una regulación adecuada, se acumulan y aumentan la vulnerabilidad.
La investigación se centró en la senataxina (SETX), una proteína helicasa que desenreda material genético enredado. Las mutaciones en el gen SETX se asocian con afecciones neurológicas como ataxia y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), así como cánceres de útero, piel y mama. En células sin SETX funcional, los bucles R se acumulan en sitios de roturas de doble cadena, interrumpiendo las señales de reparación habituales.
Esto provoca un recorte excesivo de los extremos de ADN rotos, exponiendo secciones de cadena simple que activan BIR. BIR copia rápidamente tramos largos de ADN para reconectar roturas, pero introduce errores, similar a una reparación de emergencia apresurada. «Nos sorprendió pero entusiasmó descubrir que la célula activa un mecanismo de reparación de ADN de emergencia llamado replicación inducida por roturas (BIR)», señala Wu. «Es como un equipo de reparación de emergencia que trabaja intensamente pero comete más errores».
Las células deficientes en SETX dependen de BIR para sobrevivir, involucrando proteínas como PIF1, RAD52 y XPF. Bloquear estas crea letalidad sintética, matando células cancerosas mientras se ahorra a las sanas. «Lo importante es que estas no son esenciales en células normales, lo que significa que podríamos matar selectivamente tumores deficientes en SETX», explica Wu.
Aunque las mutaciones en SETX son raras, muchos cánceres acumulan bucles R por otros medios, como la activación de oncogenes o la señalización de estrógenos en cánceres de mama. El equipo, que incluye a Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah y Linda Z. Shi, ahora busca inhibidores de factores BIR con baja toxicidad. El trabajo recibió apoyo de subvenciones de los National Institutes of Health.
