Científicos del Cedars-Sinai Medical Center han desarrollado un fármaco experimental de ARN sintético llamado TY1 que fortalece la capacidad del cuerpo para eliminar el ADN dañado y promover la curación de tejidos. Descrito en un artículo en Science Translational Medicine, el tratamiento podría mejorar la recuperación de infartos y ciertas condiciones inflamatorias o autoinmunes al potenciar la actividad de un gen clave de procesamiento de ADN en células inmunitarias.
Científicos de Cedars-Sinai dicen que el desarrollo de TY1 representa un avance notable en terapéuticas regenerativas, ofreciendo un nuevo enfoque para la reparación de tejidos que no depende del trasplante de células madre.
Dirigido por Eduardo Marbán, MD, PhD, director ejecutivo del Smidt Heart Institute en Cedars-Sinai y autor principal del estudio, el equipo de investigación informó sus hallazgos en un artículo publicado el 3 de diciembre en la revista Science Translational Medicine titulado “Augmentation of DNA exonuclease TREX1 in macrophages as a therapy for cardiac ischemic injury”.
“Al investigar los mecanismos de la terapia con células madre, descubrimos una forma de curar el cuerpo sin usar células madre”, dijo Marbán, según un comunicado de prensa de Cedars-Sinai distribuido a través de medios como Medical Xpress y EurekAlert!. “TY1 es el primer exómero, una nueva clase de fármacos que abordan el daño tisular de maneras inesperadas”.
Según Cedars-Sinai, el camino hacia TY1 surgió de más de dos décadas de trabajo en células derivadas del corazón y sus señales moleculares. Investigaciones previas del grupo de Marbán habían demostrado que ciertas células tomadas de tejido cardíaco podían apoyar la reparación cardíaca, en parte liberando sacos microscópicos llamados exosomas que transportan ARN y otros componentes.
Ahmed Ibrahim, PhD, MPH, investigador de Cedars-Sinai y autor principal del artículo en Science Translational Medicine, y colegas analizaron el contenido de ARN de estos exosomas e identificaron una especie de ARN Y pequeña especialmente abundante. Estudios de laboratorio en modelos animales de infarto sugirieron que este ARN natural podría promover la curación de tejidos.
TY1 es una versión diseñada en laboratorio de esa molécula de ARN, diseñada para imitar la estructura de medicamentos de ARN ya en uso clínico. El informe de Science Translational Medicine y los resúmenes institucionales describen a TY1 como un fármaco de ARN no codificante que activa al alza un gen llamado TREX1, una exonucleasa de ADN que ayuda a las células inmunitarias, incluidas las macrófagos, a degradar el ADN citosólico.
Al potenciar la actividad de TREX1 en macrófagos, TY1 mejoró la eliminación de ADN dañado en modelos preclínicos de infarto de miocardio, encontró el estudio. En estos modelos, el tratamiento con TY1 redujo el tamaño de la cicatriz, disminuyó el daño al ADN en el tejido cardíaco y mejoró la curación después de lesiones por isquemia/reperfusión. Cuando se agotaron los macrófagos o se inhibió TREX1 en estas células, se perdieron los efectos protectores de TY1, lo que respalda un rol central para los macrófagos que expresan TREX1 en el mecanismo de acción del fármaco.
Cedars-Sinai informa que la capacidad de TY1 para potenciar la reparación del ADN y amortiguar la inflamación dañina sugiere aplicaciones potenciales más allá del infarto, incluidas enfermedades autoinmunes o inflamatorias en las que el sistema inmunitario ataca tejido sano. “Al potenciar la reparación del ADN, podemos curar el daño tisular que ocurre durante un infarto”, dijo Ibrahim en los declaraciones institucionales, agregando que la misma vía puede ser relevante en otras condiciones.
El estudio fue apoyado por subvenciones del National Heart, Lung, and Blood Institute (R01 HL164588, T32 HL116273 y R01 HL142579) y por el California Institute for Regenerative Medicine a través de la subvención TRAN1-15317, según Cedars-Sinai y el artículo de Science Translational Medicine. Además de Ibrahim y Marbán, los coautores incluyeron a Alessandra Ciullo, Hiroaki Komuro, Kazutaka Miyamoto, Xaviar M. Jones, Shukuro Yamaguchi, Kara Tsi, Jessica Anderson, Joshua Godoy Coto, Diana Kitka, Ke Liao, Chang Li, Alice Rannou, Asma Nawaz, Ashley Morris, Cristina H. Marbán, Jamie Lee, Nancy Manriquez, Yeojin Hong, Arati Naveen Kumar, James F. Dawkins y Russell G. Rogers.
Los investigadores dicen que el siguiente paso es evaluar TY1 en ensayos clínicos para ver si los beneficios observados en modelos preclínicos se traducen a pacientes. La terapia sigue siendo experimental y aún no ha sido aprobada para uso en humanos.
