Forskare vid Cedars-Sinai Medical Center har utvecklat ett experimentellt syntetiskt RNA-läkemedel vid namn TY1 som stärker kroppens förmåga att rensa skadat DNA och främja vävnadshealing. Beskrivet i en artikel i Science Translational Medicine kan behandlingen förbättra återhämtning från hjärtinfarkter och vissa inflammatoriska eller autoimmuna tillstånd genom att förstärka aktiviteten hos en nyckelgen för DNA-behandling i immunceller.
Forskare vid Cedars-Sinai säger att utvecklingen av TY1 markerar ett betydande framsteg inom regenerativ terapi och erbjuder ett nytt tillvägagångssätt för vävnadsreparation som inte förlitar sig på transplantation av stamceller.
Ledd av Eduardo Marbán, MD, PhD, verkställande direktör för Smidt Heart Institute vid Cedars-Sinai och seniorförfattare till studien, rapporterade forskningslaget sina resultat i en artikel publicerad den 3 december i tidskriften Science Translational Medicine med titeln ”Augmentation of DNA exonuclease TREX1 in macrophages as a therapy for cardiac ischemic injury.”
”Genom att undersöka mekanismerna bakom stamcellsterapi upptäckte vi ett sätt att läka kroppen utan att använda stamceller”, sa Marbán enligt ett pressmeddelande från Cedars-Sinai som distribuerades via bland annat Medical Xpress och EurekAlert!. ”TY1 är det första exomeren – en ny klass av läkemedel som hanterar vävnadsskador på oväntade sätt.”
Enligt Cedars-Sinai växte vägen till TY1 fram ur mer än två decennier av arbete med hjärt衍生细胞er och deras molekylära signaler. Tidigare forskning från Marbáns grupp hade visat att vissa celler tagna från hjärtvävnad kunde stödja hjärtreparation, delvis genom att frigöra mikroskopiska säckar kallade exosomer som bär RNA och annan last.
Ahmed Ibrahim, PhD, MPH, en forskare vid Cedars-Sinai och huvudförfattare till artikeln i Science Translational Medicine, och kollegor analyserade RNA-innehållet i dessa exosomer och identifierade en liten Y RNA-art som var särskilt riklig. Laboratoriestudier i djurmodeller av hjärtinfarkt antydde att denna naturligt förekommande RNA kunde främja vävnadshealing.
TY1 är en laboratorieutvecklad version av den RNA-molekylen, designad för att likna strukturen hos RNA-läkemedel som redan används kliniskt. Rapporten i Science Translational Medicine och institutionella sammanfattningar beskriver TY1 som ett icke-kodande RNA-läkemedel som uppreglerar en gen kallad TREX1, en DNA-exonukleas som hjälper immunceller – inklusive makrofager – att bryta ner cytosoliskt DNA.
Genom att förstärka TREX1-aktivitet i makrofager förbättrade TY1 rensningen av skadat DNA i prekliniska modeller av myokardinfarkt, fann studien. I dessa modeller minskade TY1-behandling ärrstorlek, minskade DNA-skador i hjärtvävnad och förbättrade läkning efter ischemi/reperfusionsskada. När makrofager tömdes eller TREX1 inhiberades i dessa celler förlorades TY1:s skyddande effekter, vilket stödjer en central roll för TREX1-exprimerande makrofager i läkemedlets verkningsmekanism.
Cedars-Sinai rapporterar att TY1:s förmåga att förstärka DNA-reparation och dämpa skadlig inflammation tyder på potentiella tillämpningar utöver hjärtinfarkt, inklusive autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar där immunsystemet angriper frisk vävnad. ”Genom att förstärka DNA-reparation kan vi läka vävnadsskador som uppstår vid hjärtinfarkt”, sa Ibrahim i institutionella uttalanden och tillade att samma väg kan vara relevant i andra tillstånd.
Studien stöddes av bidrag från National Heart, Lung, and Blood Institute (R01 HL164588, T32 HL116273 och R01 HL142579) samt California Institute for Regenerative Medicine via bidraget TRAN1-15317, enligt Cedars-Sinai och artikeln i Science Translational Medicine. Förutom Ibrahim och Marbán inkluderade medförfattarna Alessandra Ciullo, Hiroaki Komuro, Kazutaka Miyamoto, Xaviar M. Jones, Shukuro Yamaguchi, Kara Tsi, Jessica Anderson, Joshua Godoy Coto, Diana Kitka, Ke Liao, Chang Li, Alice Rannou, Asma Nawaz, Ashley Morris, Cristina H. Marbán, Jamie Lee, Nancy Manriquez, Yeojin Hong, Arati Naveen Kumar, James F. Dawkins och Russell G. Rogers.
Forskare säger att nästa steg är att utvärdera TY1 i kliniska prövningar för att se om fördelarna observerade i prekliniska modeller översätts till patienter. Terapin förblir experimentell och har ännu inte godkänts för användning på människor.
