Forskare har identifierat en genetisk modifierare som hjälper celler att hantera förlusten av frataxin, proteinet i kärnan av Friedreichs ataxi. Genom att sänka aktiviteten i FDX2-genen visade experiment på maskar, humana celler och möss att nyckelprocesser för energiproduktion kan återställas, vilket pekar på en potentiell ny behandlingsstrategi.
Friedreichs ataxi (FA) är en allvarlig ärftlig neurodegenerativ sjukdom som vanligtvis uppträder i barndomen eller tidig tonår, ofta mellan 5 och 15 års ålder. Många drabbade lever endast till 30- eller 40-årsåldern. Det finns för närvarande ingen brett godkänd terapi som tillförlitligt bromsar eller förändrar sjukdomsförloppet, och befintliga behandlingar fungerar inte för alla.
Forskare från Mass General Brigham och Broad Institute har nu upptäckt en genetisk strategi som kan bidra till att möta detta omötta behov. I en studie publicerad i Nature i december 2025 rapporterar teamet att specifika mutationer som påverkar mitokondriella ferredoxingenen FDX2 och cystein-desulfurase-genen NFS1 gör att celler kan fungera trots förlust av frataxin, ett mitokondriellt protein som krävs för produktion av järn-svavelkluster. Dessa kluster är essentiella kofaktorer för många metaboliska enzymer och kritiska för cellens energiproduktion.
För att hitta dessa genetiska modifierare använde forskarna Caenorhabditis elegans-maskar som genetiskt modifierats för att sakna frataxin. Byggande på tidigare arbete från Mootha-labbet som visade att låga syrenivåer (hypoxi) delvis kan rädda frataxindeficit, höll de dessa maskar vid tillåtna låga syrenivåer för överlevnad. Teamet genomförde sedan en framåtriktad genetisk screening i genomskala: mutagena maskar flyttades till högre, icke-tillåtna syrenivåer, och sällsynta överlevande isolerades och analyserades med helgenomsekvensering. Detta tillvägagångssätt identifierade dominanta missense-mutationer i FDX2/fdx‑2 och NFS1/nfs‑1 som suppressor som kringgår behovet av frataxin genom att öka produktionen av järn-svavelkluster.
Uppföljningsförsök i däggdjurssystem stödde dessa fynd. I humana cellmodeller visade forskarna att överskott av FDX2 stör frataxin-stimulerad NFS1-aktivitet och blockerar järn-svavelklusterbildning, medan minskning av FDX2 – antingen genom specifika punktmutationer eller borttagning av en kopia av den normala genen – återställer klustersyntes och förbättrar cellhälsa. I en musmodell för Friedreichs ataxi mildrade sänkta nivåer av wild-type FDX2 under normala syreförhållanden djurens ataxiliknande neurologiska fenotyp, vilket tyder på att noggrann nedjustering av FDX2-aktivitet kan kompensera för minskad frataxin.
“Balansen mellan frataxin och FDX2 är nyckeln”, sa senior- och medkorresponderande författare Vamsi Mootha, MD, vid Massachusetts General Hospital och Broad Institute, i ett uttalande från Mass General Brigham. “När du föds med för lite frataxin hjälper det att sänka FDX2 lite. Det är alltså en delikat balansakt för att säkerställa korrekt biokemisk homeostas.”
Huvud- och medkorresponderande författare Joshua Meisel, PhD, som utförde arbetet som postdoc vid Massachusetts General Hospital och anges som försteförfattare till Nature-artikeln, underströk målets terapeutiska potential. I Mass General Brighams pressmeddelande noterade Meisel att sänkta FDX2-nivåer genom partiell knock-down kan utgöra grunden för en mer riktad behandlingsstrategi för Friedreichs ataxi, eftersom modifieraren verkar på en väg direkt kopplad till sjukdomsmekanismen.
Författarna varnar dock för att den optimala balansen mellan frataxin och FDX2 troligen varierar beroende på vävnad och fysiologiskt sammanhang. Ytterligare prekliniska studier behövs för att förstå hur denna balans regleras hos människor och för att avgöra om modulering av FDX2 är tillräckligt säker och effektiv för att motivera humana prövningar.
Enligt Mass General Brigham stöddes studien av Friedreich’s Ataxia Research Alliance, USA:s National Institutes of Health, Robert A. Welch Foundation, The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research och Deutsche Forschungsgemeinschaft, bland andra. Flera författare, inklusive Meisel och Mootha, anges som uppfinnare på patent relaterade till tekniken och innehar aktier i Falcon Bio, ett företag som utvecklar denna strategi.
