Forskare vid Case Western Reserve University rapporterar att vissa tarmbakterier kan producera ovanligt inflammatoriska former av glykogen, och att detta mikrobiella glykogen kan utlösa immunaktivitet kopplad till hjärninflammation i sjukdomsmodeller knutna till C9orf72-mutationen. I avföringsprover från patienter fann forskarlaget dessa glykogenformer oftare vid ALS och C9orf72-relaterad frontotemporal demens än hos friska kontrollpersoner, och att enzymatiskt bryta ner glykogen i tarmen förbättrade resultaten hos möss.
Forskare vid Case Western Reserve University har rapporterat bevis för att vissa tarmbakterier kan producera inflammatoriska former av glykogen – en kolhydrat som ibland beskrivs som ett ”socker” – som kan framkalla immunreaktioner av relevans för amyotrofisk lateralskleros (ALS) och frontotemporal demens (FTD), särskilt i miljöer som involverar genen C9orf72.
Studien, som publicerats i Cell Reports, fokuserade på hur mikrobiella produkter i tarmen interagerar med immunsystemet i samband med C9orf72, en gen där en repeat-expansion är den vanligaste kända genetiska orsaken till ALS och FTD. I en undersökning av mänskliga avföringsprover som beskrivs i artikeln detekterades inflammatoriska former av glykogen i 15 av 22 ALS-prover och i 1 av 1 prov från en patient med C9orf72-associerad FTD, jämfört med 4 av 12 friska kontrollpersoner.
Aaron Burberry, biträdande professor vid institutionen för patologi vid Case Western Reserve School of Medicine och en av studiens korresponderande författare, sade att teamet fann att ”skadliga tarmbakterier producerar inflammatoriska former av glykogen (en typ av socker), och att dessa bakteriella sockerarter utlöser immunreaktioner som skadar hjärnan.”
I experiment med bakteriefria möss rapporterade forskarna att kolonisering av C9orf72-bristfälliga djur med en glykogenproducerande bakteriestam (inklusive Parabacteroides merdae i deras modell) förvärrade systemiska immunförändringar och tecken på engagemang i det centrala nervsystemet, inklusive störningar i blod-hjärnbarriären och infiltrering av immunceller. De rapporterade också att enzymatisk nedbrytning av glykogen i tarmen dämpade den mikrogliella reaktiviteten i hjärnan och förbättrade överlevnaden hos C9orf72-bristfälliga möss.
Alex Rodriguez-Palacios, biträdande professor vid Digestive Health Research Institute vid School of Medicine och medförfattare, sade att teamet kunde minska det skadliga glykogenet i experiment på sätt som ”förbättrade hjärnhälsan och förlängde livslängden”, enligt universitetets sammanfattning av resultaten.
Forskarna hävdar att arbetet erbjuder en möjlig förklaring till varför endast vissa genetiskt utsatta personer utvecklar ALS eller FTD: mikrobiell aktivitet i tarmen kan fungera som en miljöfaktor som påverkar inflammatoriska signalvägar kopplade till sjukdomen. De sade att resultaten pekar på möjliga terapeutiska strategier, inklusive metoder som syftar till att bryta ner inflammatoriskt glykogen i matsmältningskanalen eller rikta in sig på mekanismer som kopplar tarmbakterier till immunaktivitet som påverkar nervsystemet.
Burberry sade att gruppen planerar större studier av patienternas mikrobiom och att kliniska prövningar för att testa om glykogennedbrytning skulle kunna bromsa progressionen av ALS/FTD ”skulle kunna påbörjas om ett år”, enligt universitetets pressmeddelande.
