Forskare vid Penn State College of Medicine rapporterar att ovanligt hög aktivitet hos DNA-reparationsgenen EXO1 kan skada nyligen replikerat DNA och skapa BRCA-liknande svagheter i vissa tumörer, vilket potentiellt kan hjälpa till att identifiera patienter som skulle kunna svara på vissa behandlingar som används för BRCA-muterade cancerformer.
Forskare vid Penn State College of Medicine säger att en gen som är mest känd för att hjälpa till att laga DNA kan bli skadlig när den produceras i överskott.
I en studie publicerad i Nature Communications rapporterar teamet att DNA-nukleaset EXO1 – ett enzym som normalt hjälper till att bearbeta skadat DNA – kan destabilisera genomet när det överuttrycks, vilket skapar DNA-skademönster som liknar dem som ses i BRCA-bristfälliga celler även när BRCA-generna är intakta.
Genom att analysera cancerdataset fann forskarna bevis för att EXO1 är överuttryckt i ungefär 20 % till 30 % av bröst- och äggstockscancerformer, och att EXO1-förändringar även förekommer i andra tumörtyper, inklusive hepatobiliär cancer, melanom, testikelcancer och livmoderhalscancer.
Laboratorieexperiment i humana cancercellinjer antydde att överskott av EXO1 kan undergräva nybildat DNA genom två huvudsakliga mekanismer – expansion av enkelsträngade DNA-gap och nedbrytning av omvända replikationsgafflar – vilket leder till ackumulering av toxiska DNA-lesioner, inklusive dubbelsträngsbrott.
“EXO1 förutspår inte cancerrisk, men det skulle potentiellt kunna fungera som en biomarkör för att hjälpa till att förutsäga vilka patienter som är mer benägna att svara på vissa kemoterapibehandlingar, vilket leder till mer personliga terapier,” säger George-Lucian Moldovan, professor i molekylär- och precisionsmedicin och studiens huvudförfattare.
Studien kopplar också EXO1-driven DNA-skada till ökad läkemedelskänslighet. Forskarna rapporterar att tumörer med förhöjda EXO1-nivåer visade stark känslighet i tester för olaparib, en PARP-hämmare som används brett vid vissa BRCA-muterade cancerformer, och svarade även på kemoterapiläkemedlet cisplatin.
Teamet meddelade att ytterligare arbete planeras med det långsiktiga målet att gå mot kliniska prövningar för patienter vars tumörer överuttrycker EXO1.
Forskningen stöddes av finansiering från National Institutes of Health och Four Diamonds, enligt pressmeddelandet från Penn State.
