Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Penn State relatam que a atividade anormalmente alta do gene de reparo de DNA EXO1 pode danificar o DNA recém-replicado e criar fraquezas semelhantes às do BRCA em alguns tumores, potencialmente ajudando a identificar pacientes que poderiam responder a certos tratamentos usados para cânceres com mutação no BRCA.
Cientistas da Faculdade de Medicina da Penn State afirmam que um gene mais conhecido por ajudar a consertar o DNA pode se tornar prejudicial quando produzido em excesso.
Em um estudo publicado na Nature Communications, a equipe relata que a nuclease de DNA EXO1 — uma enzima que normalmente ajuda a processar o DNA danificado — pode desestabilizar o genoma quando superexpressa, produzindo padrões de danos ao DNA que se assemelham aos observados em células com deficiência de BRCA, mesmo quando os genes BRCA estão intactos.
Ao analisar conjuntos de dados de câncer, os pesquisadores encontraram evidências de que a EXO1 é superexpressa em cerca de 20% a 30% dos cânceres de mama e ovário, e que alterações na EXO1 também aparecem em outros tipos de tumores, incluindo cânceres hepatobiliares, melanoma, cânceres testiculares e câncer cervical.
Experimentos de laboratório em linhagens de células cancerígenas humanas sugeriram que o excesso de EXO1 pode comprometer o DNA recém-formado por meio de dois mecanismos principais — a expansão de lacunas de fita simples de DNA e a degradação de forquilhas de replicação revertidas — levando ao acúmulo de lesões tóxicas no DNA, incluindo quebras de fita dupla.
“A EXO1 não prevê o risco de câncer, mas poderia potencialmente servir como um biomarcador para ajudar a prever quais pacientes têm maior probabilidade de responder a certos tratamentos de quimioterapia, levando a terapias mais personalizadas”, disse George-Lucian Moldovan, professor de medicina molecular e de precisão e autor sênior do estudo.
O estudo também vincula os danos ao DNA causados pela EXO1 a uma maior sensibilidade a medicamentos. Os pesquisadores relatam que tumores com EXO1 elevada mostraram forte sensibilidade em testes ao olaparibe, um inibidor de PARP amplamente utilizado em certos cânceres com mutação no BRCA, e também responderam à cisplatina, um medicamento quimioterápico.
A equipe afirmou que mais trabalhos estão planejados com o objetivo de longo prazo de avançar para ensaios clínicos para pacientes cujos tumores superexpressam a EXO1.
A pesquisa foi apoiada por financiamento dos National Institutes of Health e da Four Diamonds, de acordo com o comunicado da Penn State.
