Pesquisadores afirmam ter identificado um mecanismo celular que pode ajudar a explicar por que os inibidores de PARP afetam as células tumorais de forma desigual: em fatias de tumores ovarianos humanos cultivadas em laboratório, alguns desses medicamentos acumularam-se dentro dos lisossomos, formando depósitos de liberação lenta que criaram uma distribuição irregular do fármaco pelo tecido e até mesmo entre células vizinhas. As descobertas foram relatadas em um artigo de 2026 na Nature Communications.
Uma equipe liderada pela Dra. Louise Fets, do Laboratory of Medical Sciences (LMS) do Medical Research Council do Reino Unido, relatou evidências de que os lisossomos — compartimentos celulares frequentemente descritos como “centros de reciclagem” da célula — podem armazenar certos inibidores de PARP dentro das células tumorais e contribuir para a exposição irregular ao medicamento.
No estudo, os pesquisadores examinaram fatias finas de tecido tumoral ovariano retiradas de pacientes e mantidas vivas fora do corpo. Os explantes foram tratados com inibidores de PARP para que a equipe pudesse rastrear como os medicamentos se moviam pelo tecido tumoral humano intacto, em vez de utilizar modelos de cultura celular padrão.
Para mapear a localização dos medicamentos, os pesquisadores utilizaram imagens de espectrometria de massa para visualizar as moléculas do fármaco no tecido e combinaram essas medições com transcriptômica espacial para comparar a atividade genética em áreas com níveis mais altos e mais baixos de medicamento na mesma seção de tecido. Os mapas mostraram uma variabilidade impressionante na distribuição do fármaco dentro de tumores individuais e entre pacientes, mesmo quando a mesma dose era utilizada.
A Dra. Zoe Hall, professora associada do Departamento de Metabolismo, Digestão e Reprodução do Imperial College London e autora sênior do trabalho, afirmou que a abordagem permitiu a medição direta da absorção do medicamento juntamente com os padrões de expressão gênica local na mesma fatia de tumor.
Os pesquisadores relataram que os lisossomos desempenharam um papel central na distribuição irregular. De acordo com o estudo, alguns inibidores de PARP foram atraídos para os lisossomos e retidos lá, criando “bolsas” intracelulares do medicamento que poderiam ser liberadas ao longo do tempo — atuando efetivamente como reservatórios de liberação lenta que aumentaram a exposição em algumas células, enquanto deixaram outras com níveis muito mais baixos.
Nem todos os inibidores de PARP se comportaram da mesma maneira nesses experimentos. O estudo descobriu que o rucaparibe e o niraparibe foram afetados pelo armazenamento lisossômico, enquanto o olaparibe não foi.
A Dra. Carmen Ramirez Moncayo, primeira autora do estudo e pesquisadora de pós-doutorado no LMS, disse que a equipe ficou surpresa com a extensão da variabilidade no acúmulo do medicamento em nível de célula única e associou esse padrão ao acúmulo lisossômico.
Fets afirmou que entender como os medicamentos são absorvidos e distribuídos dentro das células poderia, eventualmente, apoiar abordagens terapêuticas mais personalizadas, incluindo estratégias baseadas nas características moleculares do tumor de um paciente.
Os pesquisadores observaram que seu trabalho foi conduzido em tecido tumoral mantido fora do corpo. Em pacientes, os medicamentos são administrados pela corrente sanguínea, e vasos sanguíneos tumorais desorganizados podem influenciar ainda mais a uniformidade com que os medicamentos se espalham pelos tumores. Trabalhos futuros visam testar essas dinâmicas em modelos animais e grupos maiores de pacientes, incluindo casos de câncer recidivante.
O trabalho foi apoiado pelo Medical Research Council, pelo Cancer Research UK e por fontes de financiamento adicionais listadas pela equipe de pesquisa, incluindo uma bolsa de doutorado da Integrative Toxicology Training Partnership administrada pela MRC Toxicology Unit e o prêmio Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers Career Development Award em parceria com a Pelotonia e a American Association for Cancer Research (AACR).
