Des chercheurs affirment avoir identifié un mécanisme cellulaire susceptible d'expliquer pourquoi les inhibiteurs de PARP peuvent affecter les cellules tumorales de manière inégale : dans des coupes de tumeurs ovariennes humaines cultivées en laboratoire, certains de ces médicaments s'accumulaient à l'intérieur des lysosomes, formant des stocks à libération lente qui créaient une distribution inégale du produit à travers les tissus, et même entre des cellules voisines. Ces résultats ont été rapportés dans un article de 2026 publié dans Nature Communications.
Une équipe dirigée par le Dr Louise Fets, du Laboratory of Medical Sciences (LMS) du Medical Research Council au Royaume-Uni, a rapporté des preuves que les lysosomes — des compartiments cellulaires souvent décrits comme les « centres de recyclage » de la cellule — peuvent stocker certains inhibiteurs de PARP à l'intérieur des cellules tumorales et contribuer à une exposition inégale aux médicaments.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont examiné de fines coupes de tissus tumoraux ovariens prélevées sur des patientes et maintenues en vie en dehors du corps. Ces explants ont été traités avec des inhibiteurs de PARP afin que l'équipe puisse suivre la manière dont les médicaments circulaient dans des tissus tumoraux humains intacts, plutôt que dans des modèles de culture cellulaire standards.
Pour cartographier la localisation des médicaments, les chercheurs ont utilisé l'imagerie par spectrométrie de masse afin de visualiser les molécules médicamenteuses au sein du tissu et ont associé ces mesures à la transcriptomique spatiale pour comparer l'activité génique dans les zones présentant des taux de médicaments plus ou moins élevés au sein d'une même section de tissu. Les cartes ont révélé une variabilité frappante dans la distribution des médicaments au sein des tumeurs individuelles et entre les patientes, même lorsqu'une dose identique était utilisée.
Le Dr Zoe Hall, professeure associée au département de métabolisme, de digestion et de reproduction de l'Imperial College de Londres et co-auteure principale des travaux, a déclaré que cette approche permettait une mesure directe de l'absorption des médicaments parallèlement aux profils d'expression génique locaux au sein de la même coupe tumorale.
Les chercheurs ont rapporté que les lysosomes jouaient un rôle central dans cette distribution inégale. Selon l'étude, certains inhibiteurs de PARP étaient attirés dans les lysosomes et y étaient retenus, créant des « poches » intracellulaires de médicaments susceptibles d'être libérées avec le temps, agissant ainsi comme des réservoirs à libération lente qui augmentaient l'exposition dans certaines cellules tout en laissant d'autres avec des taux bien plus faibles.
Tous les inhibiteurs de PARP ne se sont pas comportés de la même manière au cours de ces expériences. L'étude a révélé que le rucaparib et le niraparib étaient affectés par le stockage lysosomal, contrairement à l'olaparib.
Le Dr Carmen Ramirez Moncayo, première auteure de l'étude et chercheuse postdoctorale au LMS, a déclaré que l'équipe avait été surprise par l'ampleur de la variabilité de l'accumulation des médicaments au niveau cellulaire et a lié ce modèle à l'accumulation lysosomiale.
Fets a ajouté que la compréhension de la manière dont les médicaments sont absorbés et distribués à l'intérieur des cellules pourrait, à terme, favoriser des approches thérapeutiques plus personnalisées, notamment des stratégies basées sur les caractéristiques moléculaires de la tumeur d'une patiente.
Les chercheurs ont souligné que leurs travaux ont été menés sur des tissus tumoraux maintenus en dehors de l'organisme. Chez les patientes, les médicaments sont administrés par le flux sanguin, et les vaisseaux sanguins tumoraux désorganisés pourraient influencer davantage la régularité de la diffusion des médicaments dans les tumeurs. Les travaux futurs viseront à tester ces dynamiques dans des modèles animaux et sur des groupes de patientes plus importants, y compris celles souffrant de cancers récidivants.
Ces travaux ont été financés par le Medical Research Council, Cancer Research UK et d'autres sources de financement listées par l'équipe de recherche, incluant une bourse de doctorat de l'Integrative Toxicology Training Partnership administrée par la MRC Toxicology Unit et une bourse de développement de carrière du Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers en partenariat avec Pelotonia et l'American Association for Cancer Research (AACR).
