Los investigadores afirman haber identificado un mecanismo celular que podría ayudar a explicar por qué los inhibidores de PARP pueden afectar a las células tumorales de forma desigual: en muestras de tumores ováricos humanos cultivadas en laboratorio, algunos de estos fármacos se acumularon dentro de los lisosomas, formando depósitos de liberación lenta que crearon una distribución irregular del medicamento en el tejido e incluso entre células adyacentes. Los hallazgos fueron publicados en un artículo de 2026 en Nature Communications.
Un equipo dirigido por la Dra. Louise Fets del Laboratorio de Ciencias Médicas (LMS) del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido ha reportado evidencia de que los lisosomas —compartimentos celulares a menudo descritos como “centros de reciclaje” de la célula— pueden almacenar ciertos inhibidores de PARP dentro de las células tumorales y contribuir a una exposición desigual al fármaco.
En el estudio, los investigadores examinaron cortes delgados de tejido tumoral ovárico obtenidos de pacientes y mantenidos vivos fuera del cuerpo. Los explantes fueron tratados con inhibidores de PARP para que el equipo pudiera rastrear cómo los fármacos se movían a través del tejido tumoral humano intacto, en lugar de utilizar modelos estándar de cultivo celular.
Para mapear la trayectoria de los medicamentos, los investigadores utilizaron imágenes por espectrometría de masas para visualizar las moléculas del fármaco dentro del tejido y combinaron esas mediciones con transcriptómica espacial para comparar la actividad genética en áreas con niveles altos y bajos de fármaco dentro de la misma sección de tejido. Los mapas mostraron una variabilidad sorprendente en la distribución del fármaco dentro de los tumores individuales y entre pacientes, incluso cuando se utilizó la misma dosis.
La Dra. Zoe Hall, profesora asociada en el Departamento de Metabolismo, Digestión y Reproducción del Imperial College de Londres y autora principal del trabajo, señaló que el enfoque permitió la medición directa de la absorción del fármaco junto con patrones de expresión génica local dentro del mismo corte tumoral.
Los investigadores informaron que los lisosomas desempeñaron un papel central en la distribución irregular. Según el estudio, algunos inhibidores de PARP fueron atraídos hacia los lisosomas y retenidos allí, creando “bolsas” intracelulares del fármaco que podrían liberarse con el tiempo, actuando efectivamente como reservorios de liberación lenta que aumentaron la exposición en algunas células mientras dejaban otras con niveles mucho más bajos.
No todos los inhibidores de PARP se comportaron de la misma manera en estos experimentos. El estudio encontró que el rucaparib y el niraparib se vieron afectados por el almacenamiento lisosómico, mientras que el olaparib no.
La Dra. Carmen Ramírez Moncayo, primera autora del estudio e investigadora posdoctoral en el LMS, mencionó que el equipo quedó sorprendido por el grado de variabilidad en la acumulación del fármaco a nivel celular y vinculó ese patrón con la acumulación lisosómica.
Fets indicó que comprender cómo los fármacos son absorbidos y distribuidos dentro de las células podría eventualmente respaldar enfoques terapéuticos más personalizados, incluidas estrategias basadas en las características moleculares del tumor de cada paciente.
Los investigadores señalaron que su trabajo se llevó a cabo en tejido tumoral mantenido fuera del cuerpo. En los pacientes, los medicamentos se administran a través del torrente sanguíneo, y los vasos sanguíneos tumorales desorganizados pueden influir aún más en qué tan uniformemente se propagan los fármacos a través de los tumores. El trabajo futuro tendrá como objetivo probar estas dinámicas en modelos animales y grupos de pacientes más grandes, incluidos aquellos con cánceres reincidentes.
El trabajo contó con el apoyo del Consejo de Investigación Médica, Cancer Research UK y otras fuentes de financiación enumeradas por el equipo de investigación, incluida una beca de doctorado de la Integrative Toxicology Training Partnership administrada por la Unidad de Toxicología del MRC y un premio de desarrollo profesional del Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers en asociación con Pelotonia y la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).
