Para peneliti menyatakan telah mengidentifikasi mekanisme seluler yang dapat membantu menjelaskan mengapa inhibitor PARP memengaruhi sel tumor secara tidak merata: pada irisan tumor ovarium manusia yang dikembangkan di laboratorium, beberapa obat ini terakumulasi di dalam lisosom, membentuk simpanan lepas lambat yang menciptakan distribusi obat tidak merata di seluruh jaringan, bahkan di antara sel-sel yang bersebelahan. Temuan ini dilaporkan dalam makalah tahun 2026 di Nature Communications.
Sebuah tim yang dipimpin oleh Dr. Louise Fets di Laboratory of Medical Sciences (LMS) milik UK Medical Research Council telah melaporkan bukti bahwa lisosom—kompartemen sel yang sering disebut sebagai "pusat daur ulang" seluler—dapat menyimpan inhibitor PARP tertentu di dalam sel tumor dan berkontribusi terhadap paparan obat yang tidak merata.
Dalam studi tersebut, para peneliti memeriksa irisan tipis jaringan tumor ovarium yang diambil dari pasien dan dijaga agar tetap hidup di luar tubuh. Eksplan tersebut diberi perlakuan dengan inhibitor PARP agar tim dapat melacak bagaimana obat bergerak melalui jaringan tumor manusia yang utuh, bukan melalui model kultur sel standar.
Untuk memetakan ke mana obat tersebut pergi, para peneliti menggunakan pencitraan spektrometri massa guna memvisualisasikan molekul obat di dalam jaringan dan memadukan pengukuran tersebut dengan transkriptomik spasial untuk membandingkan aktivitas gen di area dengan tingkat obat yang lebih tinggi dan lebih rendah dari bagian jaringan yang sama. Peta tersebut menunjukkan variabilitas yang mencolok dalam distribusi obat di dalam tumor individu dan di antara pasien, meskipun dosis yang digunakan sama.
Dr. Zoe Hall, seorang profesor madya di Departemen Metabolisme, Pencernaan, dan Reproduksi Imperial College London serta penulis senior dalam penelitian tersebut, mengatakan bahwa pendekatan ini memungkinkan pengukuran langsung penyerapan obat bersamaan dengan pola ekspresi gen lokal dalam irisan tumor yang sama.
Para peneliti melaporkan bahwa lisosom memainkan peran sentral dalam distribusi yang tidak merata tersebut. Menurut studi ini, beberapa inhibitor PARP ditarik ke dalam lisosom dan tertahan di sana, menciptakan "kantung" obat intraseluler yang dapat dilepaskan seiring waktu—secara efektif bertindak sebagai waduk lepas lambat yang meningkatkan paparan pada beberapa sel sementara menyebabkan sel lainnya memiliki tingkat obat yang jauh lebih rendah.
Tidak semua inhibitor PARP berperilaku sama dalam eksperimen ini. Studi tersebut menemukan bahwa rucaparib dan niraparib dipengaruhi oleh penyimpanan lisosom, sedangkan olaparib tidak.
Dr. Carmen Ramirez Moncayo, penulis pertama studi tersebut dan peneliti pascadoktoral di LMS, mengatakan timnya terkejut dengan besarnya variabilitas dalam akumulasi obat pada tingkat sel tunggal dan mengaitkan pola tersebut dengan penumpukan di lisosom.
Fets mengatakan bahwa memahami bagaimana obat diserap dan didistribusikan di dalam sel pada akhirnya dapat mendukung pendekatan terapeutik yang lebih disesuaikan, termasuk strategi berdasarkan fitur molekuler tumor pasien.
Para peneliti mencatat bahwa pekerjaan mereka dilakukan pada jaringan tumor yang dipelihara di luar tubuh. Pada pasien, obat dikirim melalui aliran darah, dan pembuluh darah tumor yang tidak teratur dapat lebih memengaruhi seberapa merata obat menyebar ke seluruh tumor. Penelitian di masa depan akan bertujuan untuk menguji dinamika ini pada model hewan dan kelompok pasien yang lebih besar, termasuk kanker yang kambuh.
Pekerjaan ini didukung oleh Medical Research Council, Cancer Research UK, dan sumber pendanaan tambahan yang tercantum oleh tim peneliti, termasuk beasiswa PhD dari Integrative Toxicology Training Partnership yang dikelola oleh MRC Toxicology Unit dan Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancers Career Development Award yang bermitra dengan Pelotonia dan American Association for Cancer Research (AACR).
