Peneliti di University of California San Diego menemukan enzim N4BP2, yang memicu chromothripsis, peristiwa genetik kacau pada sel kanker. Proses ini memungkinkan tumor berevolusi dengan cepat dan menahan pengobatan. Temuan, yang diterbitkan di Science, menunjukkan bahwa memblokir N4BP2 dapat membatasi ketidakstabilan genomik kanker.
Chromothripsis melibatkan kromosom yang pecah menjadi banyak fragmen dan dirakit ulang dalam urutan yang salah, memungkinkan perubahan genetik cepat pada sel kanker. Pertama dikenali lebih dari sepuluh tahun lalu, peristiwa ini mendorong perkembangan kanker tetapi pemicunya tidak diketahui hingga sekarang. Para ilmuwan menggunakan penyaringan berbasis pencitraan untuk menguji nuklease manusia pada sel kanker. N4BP2 muncul sebagai enzim yang memasuki mikronuklei—kompartemen kecil yang terbentuk dari kesalahan pembelahan sel—dan memfragmentasikan DNA yang terperangkap. Menghilangkan N4BP2 dari sel kanker otak secara tajam mengurangi penghancuran kromosom, sementara memasukkannya ke inti sel sehat menyebabkan pemecahan. «Penemuan ini akhirnya mengungkap 'percikan' molekuler yang menyulut salah satu bentuk pengaturan ulang genom paling agresif dalam kanker», kata penulis senior Don Cleveland, Ph.D., profesor kedokteran seluler dan molekuler di UC San Diego School of Medicine dan anggota UC San Diego Moores Cancer Center. «Dengan menemukan apa yang memecah kromosom pertama kali, kita sekarang memiliki titik intervensi baru yang dapat ditindaklanjuti untuk memperlambat evolusi kanker.» Analisis lebih dari 10.000 genom kanker menunjukkan aktivitas N4BP2 yang lebih tinggi terkait dengan lebih banyak chromothripsis, pengaturan ulang struktural, dan DNA ekstrakromosom (ecDNA), yang mempromosikan pertumbuhan tumor agresif dan resistensi terapi. Chromothripsis muncul pada sekitar satu dari empat kanker, hampir semua osteosarcoma, dan banyak kanker otak. «Eksperimen ini menunjukkan kepada kami bahwa N4BP2 bukan hanya berkorelasi dengan chromothripsis. Ia cukup untuk menyebabkannya», kata penulis pertama Ksenia Krupina, Ph.D., rekan postdoctoral di UC San Diego. «Ini adalah penjelasan molekuler langsung pertama tentang bagaimana fragmentasi kromosom katastrofik dimulai.» Studi ini menyoroti N4BP2 sebagai target pengobatan potensial untuk membatasi adaptasi tumor. Penulis tambahan termasuk peneliti dari UC San Diego, University of Cambridge, dan Wellcome Trust Sanger Institute. Pendanaan berasal dari National Institutes of Health.
