Pesquisadores da University of California San Diego descobriram a enzima N4BP2, que desencadeia a cromotripsia, um evento genético caótico em células cancerosas. Esse processo permite que tumores evoluam rapidamente e resistam a tratamentos. As descobertas, publicadas na Science, sugerem que bloquear a N4BP2 poderia limitar a instabilidade genômica do câncer.
A cromotripsia envolve um cromossomo se quebrando em muitos fragmentos e se reestruturando na ordem errada, permitindo mudanças genéticas rápidas em células cancerosas. Reconhecida pela primeira vez há mais de dez anos, esse evento impulsiona a progressão do câncer, mas seu gatilho era desconhecido até agora. Os cientistas usaram triagem baseada em imagens para testar nucleases humanas em células cancerosas. A N4BP2 surgiu como a enzima que entra em micronúcleos — pequenos compartimentos formados por erros de divisão celular — e fragmenta o DNA preso. Remover a N4BP2 de células de câncer cerebral reduziu drasticamente a fragmentação cromossômica, enquanto introduzi-la em núcleos de células saudáveis causou quebras. «Essa descoberta finalmente revela a 'faísca' molecular que acende uma das formas mais agressivas de rearranjo genômico no câncer», disse o autor sênior Don Cleveland, Ph.D., professor de medicina celular e molecular na UC San Diego School of Medicine e membro do UC San Diego Moores Cancer Center. «Ao descobrir o que quebra o cromossomo em primeiro lugar, agora temos um novo ponto de intervenção viável para retardar a evolução do câncer.» A análise de mais de 10.000 genomas de câncer mostrou que maior atividade de N4BP2 está ligada a mais cromotripsia, rearranjos estruturais e DNA extracromossômico (ecDNA), que promove crescimento tumoral agressivo e resistência à terapia. A cromotripsia aparece em cerca de um em cada quatro cânceres, quase todos os osteossarcomas e muitos cânceres cerebrais. «Esses experimentos nos mostraram que a N4BP2 não está apenas correlacionada com a cromotripsia. Ela é suficiente para causá-la», disse a primeira autora Ksenia Krupina, Ph.D., pós-doutoranda na UC San Diego. «Esta é a primeira explicação molecular direta de como começa a fragmentação cromossômica catastrófica.» O estudo destaca a N4BP2 como alvo terapêutico potencial para conter a adaptação dos tumores. Outros coautores incluem pesquisadores da UC San Diego, University of Cambridge e Wellcome Trust Sanger Institute. O financiamento veio do National Institutes of Health.
