Pesquisadores da Universidade de Adelaide descobriram que bloquear a enzima Caspase-2, anteriormente vista como um tratamento potencial para a doença hepática gordurosa, pode aumentar o risco de danos hepáticos crônicos e câncer ao longo do tempo. Em camundongos geneticamente modificados sem a Caspase-2 funcional, as células hepáticas cresceram anormalmente e acumularam danos genéticos, levando a inflamação, cicatrizes e tumores. As descobertas, publicadas na Science Advances, questionam o desenvolvimento de inibidores da Caspase-2.
Um novo estudo da Universidade de Adelaide revela riscos potenciais a longo prazo associados à inibição da enzima Caspase-2, que tem sido considerada para o tratamento da doença hepática gordurosa. Publicada na Science Advances sob o título 'Caspase-2 deficiency drives pathogenic liver polyploidy and increases age-associated hepatocellular carcinoma in mice' (A deficiência de Caspase-2 impulsiona a poliploidia hepática patogênica e aumenta o carcinoma hepatocelular associado à idade em camundongos), a pesquisa utilizou camundongos geneticamente modificados sem Caspase-2 ou portadores de uma versão não funcional da enzima. Esses animais desenvolveram células hepáticas incomumente grandes com danos genéticos e celulares significativos, resultando em inflamação crônica, cicatrizes, danos oxidativos e condições semelhantes à hepatite. À medida que os animais envelheciam, apresentavam uma incidência muito maior de tumores hepáticos — até quatro vezes mais do que camundongos normais —, compatíveis com carcinoma hepatocelular. O câncer de fígado causou quase 760.000 mortes em todo o mundo em 2022, classificando-se como o sexto tipo de câncer mais comum, de acordo com o World Cancer Research Fund. A pesquisadora principal, Dra. Loretta Dorstyn, do Centre for Cancer Biology, explicou: 'As células do fígado normalmente possuem cópias extras de material genético — conhecidas como poliploidia — e, embora esse recurso possa ajudar o fígado a lidar com o estresse, nosso estudo mostra que, sem a enzima Caspase-2, níveis anormalmente altos de poliploidia no fígado podem ser prejudiciais'. Ela acrescentou: 'Nosso estudo demonstra que a Caspase-2 é essencial para remover células hepáticas danificadas e anormais à medida que envelhecemos. Sem ela, essas células se acumulam e podem se tornar cancerosas, criando também um ambiente que predispõe o fígado ao câncer'. O autor sênior, Professor Sharad Kumar, advertiu: 'Tem havido um interesse significativo em ter como alvo a Caspase-2 para tratar a doença hepática metabólica e reduzir o risco de câncer de fígado. Nossos dados mostram que essa abordagem pode ter sérias consequências não intencionais mais tarde na vida, aumentando a suscetibilidade à inflamação hepática crônica, fibrose e câncer'. A Dra. Dorstyn observou benefícios a curto prazo em animais jovens, mas enfatizou o prejuízo a longo prazo. Os resultados exigem cautela no desenvolvimento de inibidores da Caspase-2 em meio ao aumento global de doenças hepáticas impulsionado pela obesidade e pelo envelhecimento da população.
