アデレード大学の研究チームは、脂肪肝疾患の治療薬候補として期待されていた酵素「カスパーゼ2」の働きを阻害すると、長期的には慢性的な肝損傷やがんのリスクを高める可能性があることを突き止めた。機能的なカスパーゼ2を持たない遺伝子改変マウスでは、肝細胞が異常に肥大化して遺伝的損傷が蓄積し、炎症、線維化、腫瘍の発生につながった。Science Advances誌に掲載されたこの研究結果は、カスパーゼ2阻害薬の開発に警鐘を鳴らすものとなる。
アデレード大学による新たな研究で、脂肪肝疾患の治療薬として検討されてきた酵素「カスパーゼ2」を阻害することの長期的なリスクが明らかになった。『Science Advances』誌に「Caspase-2 deficiency drives pathogenic liver polyploidy and increases age-associated hepatocellular carcinoma in mice」というタイトルで掲載されたこの研究では、カスパーゼ2を欠損させた、あるいは機能しないバージョンのカスパーゼ2を持つ遺伝子改変マウスが用いられた。これらのマウスでは、肝細胞が異常に肥大化し、顕著な遺伝的・細胞的損傷が見られ、慢性的な炎症、線維化、酸化ストレス、肝炎のような症状を引き起こした。マウスが加齢するにつれて、肝細胞がん（HCC）に一致する肝腫瘍の発生率が通常のマウスと比べて最大4倍に増加した。世界がん研究基金によると、肝がんは2022年に世界で約76万人の死者を出しており、6番目に多いがんとなっている。研究を主導した癌生物学センターのロレッタ・ドースティン博士は、「通常、肝細胞はポリプロイディー（倍数性）と呼ばれる余分な遺伝情報を持っています。この特性は肝臓がストレスに対処するのに役立ちますが、今回の研究では、カスパーゼ2酵素がない状態で肝臓のポリプロイディーが異常に高まると、かえって有害になることが示されました」と説明した。さらに、「今回の研究は、カスパーゼ2が加齢に伴い損傷した異常な肝細胞を除去するために不可欠であることを示しています。この酵素がないと、異常な細胞が蓄積してがん化する可能性があり、さらに肝臓をがんになりやすい環境に変えてしまいます」と付け加えた。上級著者のシャラド・クマール教授は、「代謝性肝疾患の治療や肝がんリスク軽減のためにカスパーゼ2を標的とすることに大きな関心が寄せられてきましたが、私たちのデータは、このアプローチが将来的に深刻で意図しない結果を招き、慢性的な肝炎症、線維化、がんに対する感受性を高める可能性があることを示しています」と注意を促した。ドースティン博士は、若齢の動物では短期間の利益が見られるものの、長期的には有害であると強調した。肥満や高齢化に伴い世界的に肝疾患が増加する中で、今回の結果はカスパーゼ2阻害薬の開発に対し慎重な姿勢を求めている。
