バルセロナ大学およびオレゴン大学の研究チームは、「ポリプリン逆フーグスティーン・ヘアピン（PPRH）」と呼ばれる短いDNA分子が、マウスモデルにおいてPCSK9遺伝子を抑制し、血中コレステロール値を低下させることを報告した。学術誌「Biochemical Pharmacology」に掲載された研究結果によると、ヒトPCSK9遺伝子を持つトランスジェニックマウスにおいて、候補分子の1つ（HpE12）を1回投与したところ、3日後に血漿中のPCSK9が50%、総コレステロール値が47%減少した。
低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、いわゆる「悪玉」コレステロールの高値は、動脈壁に脂肪のプラークが蓄積する疾患である動脈硬化の主な危険因子である。
バルセロナ大学の研究者らは、オレゴンの共同研究者らと共に、細胞表面のLDL受容体の利用可能性を低下させるタンパク質「PCSK9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）」を標的とした。LDL受容体が減少すると、血流から除去されるLDLコレステロールの量が減少する。
研究チームは、「ポリプリン逆フーグスティーン・ヘアピン（PPRH）」と呼ばれるDNAベースの分子を用いた手法を採用した。これらの短いDNA鎖は、PCSK9遺伝子に関連する特定の配列に結合し、転写を妨害するように設計されており、最終的にPCSK9の産生を抑え、LDL受容体のレベルを上昇させる。
この研究は「Biochemical Pharmacology」（2025; 238: 116976）に掲載され、バルセロナ大学薬学・食品科学部およびナノサイエンス・ナノテクノロジー研究所（IN2UB）のCarles J. Ciudad氏とVerònica Noé氏が主導し、ポートランドにあるオレゴン大学のNathalie Pamir氏が協力した。
「具体的には、HpE9およびHpE12ポリプリンの各鎖の一方のアームが、ワトソン・クリック結合を介して、それぞれPCSK9のエクソン9および12のポリピリミジン配列に特異的に結合します」とCiudad氏は大学の声明で述べた。
研究報告によると、HepG2肝細胞を用いた実験において、候補分子の1つであるHpE12は、PCSK9のRNAレベルを74%、PCSK9のタンパク質レベルを87%減少させた。
ヒトPCSK9遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを用いた実験では、HpE12を1回投与した結果、投与から3日後に血漿中のPCSK9レベルが50%、総コレステロール値が47%低下したことが確認された。
研究チームは、PPRHには比較的低い合成コスト、安定性、免疫原性の欠如など、治療用オリゴヌクレオチドとしての実用的な利点がある可能性があると主張した。また、こうしたPCSK9を標的とする戦略は、スタチン療法で報告されている筋肉関連の副作用（ミオパチー）を回避できる可能性も示唆したが、現時点での研究は実験室レベルおよび動物実験に限定されている。
インクリシラン（siRNA療法）やエボロクマブ、アリロクマブといったモノクローナル抗体など、PCSK9を標的とした医薬品はすでにいくつか臨床現場で使用されている。著者らは、PPRHをさらなる研究で裏付けられればコレステロール低下の選択肢を広げ得る、新たな遺伝子サイレンシング手法であると説明している。
本研究は、スペイン科学・イノベーション・大学省（MICINN）および米国国立衛生研究所（NIH）の資金提供を受けた。
