Para peneliti dari University of Barcelona dan University of Oregon melaporkan bahwa molekul DNA pendek yang dikenal sebagai polypurine reverse Hoogsteen hairpins (PPRH) menekan gen PCSK9 dan mengurangi kolesterol darah pada model tikus. Pada tikus transgenik yang membawa gen PCSK9 manusia, satu suntikan kandidat (HpE12) memangkas plasma PCSK9 sebesar 50% dan kolesterol total sebesar 47% tiga hari kemudian, menurut temuan yang diterbitkan dalam Biochemical Pharmacology.
Tingkat kolesterol low-density lipoprotein (LDL-C) yang tinggi—sering disebut sebagai kolesterol “jahat”—merupakan faktor risiko utama aterosklerosis, suatu kondisi di mana plak lemak menumpuk di dinding arteri.
Para peneliti di University of Barcelona, yang bekerja sama dengan rekan di Oregon, menargetkan PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), yaitu protein yang mengurangi ketersediaan reseptor LDL pada sel. Dengan berkurangnya reseptor LDL, lebih sedikit kolesterol LDL yang dikeluarkan dari aliran darah.
Pendekatan tim ini menggunakan molekul berbasis DNA yang disebut polypurine reverse Hoogsteen hairpins (PPRH). Untaian DNA pendek ini dirancang untuk mengikat urutan spesifik yang terkait dengan gen PCSK9 dan mengganggu transkripsi, yang pada akhirnya mengurangi produksi PCSK9 dan meningkatkan kadar reseptor LDL.
Studi yang diterbitkan dalam Biochemical Pharmacology (2025; 238: 116976) ini dipimpin oleh Carles J. Ciudad dan Verònica Noé dari Fakultas Farmasi dan Ilmu Pangan serta Institut Nanosains dan Nanoteknologi (IN2UB) University of Barcelona, bekerja sama dengan Nathalie Pamir dari University of Oregon di Portland.
“Secara spesifik, salah satu lengan dari setiap rantai polipurin HpE9 dan HpE12 berikatan secara spesifik dengan urutan polipirimidin dari ekson 9 dan 12 PCSK9, melalui ikatan Watson-Crick,” ujar Ciudad dalam pernyataan universitas.
Dalam eksperimen pada sel hati HepG2, salah satu kandidat—HpE12—mengurangi kadar RNA PCSK9 sebesar 74% dan kadar protein PCSK9 sebesar 87%, lapor para peneliti.
Pada tikus transgenik yang mengekspresikan gen PCSK9 manusia, satu suntikan HpE12 mengurangi kadar plasma PCSK9 sebesar 50% dan mengurangi kadar kolesterol total sebesar 47% pada hari ketiga setelah pemberian dosis, ungkap para peneliti.
Para peneliti berpendapat bahwa PPRH dapat memiliki keunggulan praktis sebagai oligonukleotida terapeutik, termasuk biaya sintesis yang relatif rendah, stabilitas, dan kurangnya imunogenisitas. Mereka juga menyarankan bahwa strategi penargetan PCSK9 seperti ini dapat menghindari efek samping terkait otot (miopati) yang telah dilaporkan terjadi pada terapi statin—meskipun pekerjaan yang dijelaskan sejauh ini terbatas pada eksperimen laboratorium dan hewan.
Beberapa obat penarget PCSK9 sudah digunakan secara klinis, termasuk inclisiran (terapi siRNA) dan antibodi monoklonal seperti evolocumab dan alirocumab. Para penulis mendeskripsikan PPRH sebagai pendekatan pembungkaman gen lainnya yang, jika didukung oleh penelitian lebih lanjut, dapat memperluas pilihan untuk menurunkan kolesterol.
Penelitian ini didanai oleh Kementerian Sains, Inovasi, dan Universitas Spanyol (MICINN) serta National Institutes of Health (NIH) AS.
