Forskare från Barcelonas universitet och Oregons universitet rapporterar att korta DNA-molekyler, kända som polypurin reverse Hoogsteen hairpins (PPRHs), har undertryckt PCSK9-genen och sänkt kolesterolhalten i blodet hos en musmodell. I transgena möss som bär på den mänskliga PCSK9-genen minskade en enstaka injektion av en kandidat (HpE12) plasma-PCSK9 med 50 % och det totala kolesterolet med 47 % tre dagar senare, enligt resultat som publicerats i Biochemical Pharmacology.
Höga nivåer av LDL-kolesterol (low-density lipoprotein) – ofta kallat det "dåliga" kolesterolet – är en betydande riskfaktor för åderförkalkning, ett tillstånd där fettplack ansamlas i artärväggarna.
Forskare vid Barcelonas universitet, i samarbete med kollegor i Oregon, inriktade sig på PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), ett protein som minskar tillgången på LDL-receptorer på celler. Med färre LDL-receptorer avlägsnas mindre LDL-kolesterol från blodomloppet.
Teamets metod använder DNA-baserade molekyler som kallas polypurin reverse Hoogsteen hairpins (PPRHs). Dessa korta DNA-strängar är utformade för att binda till specifika sekvenser kopplade till PCSK9-genen och störa transkriptionen, vilket i slutändan minskar produktionen av PCSK9 och ökar nivåerna av LDL-receptorer.
Studien – publicerad i Biochemical Pharmacology (2025; 238: 116976) – leddes av Carles J. Ciudad och Verònica Noé vid Barcelonas universitets fakultet för farmaci och livsmedelsvetenskap samt Institute of Nanoscience and Nanotechnology (IN2UB), i samarbete med Nathalie Pamir vid Oregons universitet i Portland.
"Specifikt binder en av armarna i varje kedja av polypurinerna HpE9 och HpE12 specifikt till polypyrimidin-sekvenser i exon 9 och 12 i PCSK9 via Watson-Crick-bindningar", sade Ciudad i ett uttalande från universitetet.
I experiment på leverceller av typen HepG2 minskade en av kandidaterna – HpE12 – PCSK9-RNA-nivåerna med 74 % och PCSK9-proteinnivåerna med 87 %, rapporterade forskarna.
I transgena möss som uttrycker den mänskliga PCSK9-genen minskade en enstaka injektion av HpE12 plasma-PCSK9-nivåerna med 50 % och det totala kolesterolvärdet med 47 % på den tredje dagen efter dosering, uppgav forskarna.
Forskarna menade att PPRHs kan ha praktiska fördelar som terapeutiska oligonukleotider, inklusive relativt låga synteskostnader, stabilitet och frånvaro av immunogenicitet. De föreslog också att en PCSK9-riktad strategi som denna skulle kunna undvika muskelrelaterade biverkningar (myopatier) som rapporterats vid statinbehandling – även om arbetet som beskrivits hittills är begränsat till laboratorie- och djurförsök.
Flera PCSK9-riktade läkemedel används redan kliniskt, inklusive inklisiran (en siRNA-terapi) och monoklonala antikroppar såsom evolokumab och alirocumab. Författarna beskrev PPRHs som ytterligare en metod för gentystnad som, om den stöds av ytterligare studier, skulle kunna utöka alternativen för att sänka kolesterolvärden.
Arbetet finansierades av Spaniens ministerium för vetenskap, innovation och universitet (MICINN) och USA:s National Institutes of Health (NIH).
