Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon relatam que moléculas curtas de DNA, conhecidas como grampos de polipurina reverso Hoogsteen (PPRHs, na sigla em inglês), suprimiram o gene PCSK9 e reduziram o colesterol no sangue em um modelo de camundongo. Em camundongos transgênicos que carregam o gene humano PCSK9, uma única injeção de um candidato (HpE12) reduziu o PCSK9 plasmático em 50% e o colesterol total em 47% três dias depois, de acordo com as descobertas publicadas na Biochemical Pharmacology.
Níveis elevados de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) — frequentemente referido como colesterol "ruim" — são um dos principais fatores de risco para a aterosclerose, uma condição na qual placas de gordura se acumulam nas paredes das artérias.
Pesquisadores da Universidade de Barcelona, trabalhando com colaboradores em Oregon, visaram o PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9), uma proteína que reduz a disponibilidade de receptores de LDL nas células. Com menos receptores de LDL, menos colesterol LDL é removido da corrente sanguínea.
A abordagem da equipe utiliza moléculas baseadas em DNA chamadas grampos de polipurina reverso Hoogsteen (PPRHs). Essas fitas curtas de DNA são projetadas para se ligar a sequências específicas associadas ao gene PCSK9 e interferir na transcrição, reduzindo, em última análise, a produção de PCSK9 e aumentando os níveis de receptores de LDL.
O estudo — publicado na Biochemical Pharmacology (2025; 238: 116976) — foi liderado por Carles J. Ciudad e Verònica Noé, da Faculdade de Farmácia e Ciências da Alimentação e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB) da Universidade de Barcelona, em colaboração com Nathalie Pamir, da Universidade de Oregon em Portland.
“Especificamente, um dos braços de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos exons 9 e 12 do PCSK9, respectivamente, via ligações de Watson-Crick”, disse Ciudad em um comunicado da universidade.
Em experimentos em células hepáticas HepG2, um dos candidatos — o HpE12 — reduziu os níveis de RNA do PCSK9 em 74% e os níveis da proteína PCSK9 em 87%, relataram os pesquisadores.
Em camundongos transgênicos que expressam o gene humano PCSK9, uma única injeção de HpE12 reduziu os níveis de PCSK9 plasmático em 50% e reduziu os níveis de colesterol total em 47% no terceiro dia após a dosagem, disseram os pesquisadores.
Os pesquisadores argumentaram que os PPRHs podem ter vantagens práticas como oligonucleotídeos terapêuticos, incluindo custos de síntese relativamente baixos, estabilidade e falta de imunogenicidade. Eles também sugeriram que uma estratégia de direcionamento ao PCSK9 como esta poderia evitar efeitos colaterais musculares (miopatias) que foram relatados com a terapia com estatinas — embora o trabalho descrito até agora esteja limitado a experimentos de laboratório e em animais.
Vários medicamentos que visam o PCSK9 já são usados clinicamente, incluindo o inclisiran (uma terapia de siRNA) e anticorpos monoclonais como o evolocumab e o alirocumab. Os autores descreveram os PPRHs como outra abordagem de silenciamento gênico que, se apoiada por estudos futuros, poderia expandir as opções para baixar o colesterol.
O trabalho foi financiado pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha (MICINN) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos.
