Pesquisadores da Universidade de Kyoto e do RIKEN relatam que células humanas conseguem detectar códons sinônimos “não ótimos” — instruções genéticas alternativas de três letras que codificam o mesmo aminoácido, mas são traduzidas de forma menos eficiente — e suprimir seletivamente os mRNAs correspondentes. Em experimentos descritos na revista Science, a equipe identifica a proteína de ligação ao RNA DHX29 como um componente central desse controle da expressão gênica dependente de códons.
Os genes humanos são lidos em unidades de nucleotídeos de três letras chamadas códons, que orientam as células a adicionar aminoácidos específicos durante a construção de proteínas. Embora múltiplos códons possam codificar o mesmo aminoácido, pesquisas anteriores sugeriram que esses códons “sinônimos” podem se comportar de maneira diferente: alguns estão associados a uma tradução mais eficiente e maior estabilidade do mRNA, enquanto outros — frequentemente descritos como não ótimos — são traduzidos de forma menos eficiente e mais propensos à degradação.
Para investigar como as células humanas respondem a essas diferenças, uma equipe da Universidade de Kyoto e do RIKEN, liderada por Osamu Takeuchi e Takuhiro Ito, conduziu uma série de experimentos, começando com uma triagem CRISPR em todo o genoma para identificar reguladores da expressão gênica dependente de códons. A triagem apontou a DHX29, uma proteína de ligação ao RNA, como um fator-chave.
O sequenciamento de RNA subsequente indicou que, na ausência da DHX29, mRNAs enriquecidos em códons não ótimos aumentam em abundância, o que é consistente com o papel da DHX29 na supressão ou desestabilização dessas mensagens. Os pesquisadores também usaram criomicroscopia eletrônica para visualizar a DHX29 interagindo com o ribossomo 80S, e o perfil seletivo de ribossomos sugeriu que a DHX29 está associada mais frequentemente a ribossomos que decodificam códons não ótimos.
Análises proteômicas adicionais relatadas pela equipe constataram que a DHX29 recruta o complexo GIGYF2•4EHP, que pode reprimir a tradução de mRNAs-alvo. Em uma declaração divulgada com as descobertas, o coautor correspondente Masanori Yoshinaga afirmou que os resultados apontam para uma ligação molecular direta entre a escolha de códons sinônimos e o controle da expressão gênica em células humanas.
O trabalho, publicado na Science como “Human DHX29 detects nonoptimal codon usage to regulate mRNA stability”, soma-se às evidências de que a escolha de códons pode funcionar como uma camada regulatória que influencia a produção gênica, e os pesquisadores disseram planejar examinar mais a fundo como esse mecanismo opera na saúde e na doença.
