Pesquisadores identificaram uma nova classe de RNAs não codificantes órfãos, chamados oncRNAs, que aparecem em vários tipos de câncer e formam assinaturas moleculares únicas. Essas moléculas não apenas identificam o tipo e subtipo de câncer com alta precisão, mas também impulsionam o crescimento tumoral em alguns casos. Sua presença na corrente sanguínea oferece potencial para testes de sangue simples para monitorar a resposta ao tratamento e prever a sobrevivência do paciente.
A descoberta começou em 2018 com o T3p, uma pequena molécula de RNA encontrada no câncer de mama, mas ausente no tecido normal. Essa descoberta incomum desencadeou um esforço de pesquisa de seis anos para explorar RNAs não codificantes órfãos semelhantes, chamados oncRNAs, nos principais tipos de câncer. O estudo, publicado no Cell Reports Medicine, envolveu a análise de dados de sequenciamento de pequenos RNAs do The Cancer Genome Atlas em 32 tipos de câncer, revelando aproximadamente 260.000 pequenos RNAs específicos de câncer presentes em todos os tipos examinados. Cada câncer exibiu padrões de expressão de oncRNA distintos. Por exemplo, cânceres de pulmão apresentaram oncRNAs diferentes em comparação aos de mama. Modelos de aprendizado de máquina usando esses padrões classificaram tipos de câncer com 90,9% de precisão no conjunto de dados inicial e 82,1% em um grupo separado de 938 tumores. Dentro do câncer de mama, os padrões de oncRNA diferiam entre subtipos basal e luminal, atuando como “códigos de barras moleculares digitais” que capturam a identidade do tumor, subtipo e estado celular. Para avaliar papéis funcionais, os pesquisadores testaram cerca de 400 oncRNAs de tumores de mama, cólon, pulmão e próstata. Usando vetores lentivirais em células cancerosas implantadas em camundongos, descobriram que cerca de 5% influenciavam o crescimento tumoral. Dois oncRNAs de câncer de mama foram estudados em detalhes: um induziu transição epitelial-mesenquimal, auxiliando metástase, enquanto o outro ativou genes-alvo de E2F para promover proliferação. Ambos aceleraram o crescimento tumoral e colonização metastática em modelos, com mudanças semelhantes em vias observadas em dados de tumores de pacientes do TCGA. Uma visão clínica chave surgiu da liberação de oncRNAs na corrente sanguínea. A análise de RNA livre de células de 25 linhagens celulares cancerosas de nove tipos de tecido mostrou que cerca de 30% eram secretados ativamente. Em amostras de soro de 192 pacientes com câncer de mama no ensaio I-SPY 2, níveis residuais altos de oncRNA após quimioterapia neoadjuvante correlacionaram-se com sobrevivência global quase quatro vezes pior, mesmo após ajuste por indicadores clínicos padrão. Essa abordagem aborda desafios no monitoramento de doença residual mínima, onde a secreção de RNA pode fornecer sinais mais claros que o DNA. A equipe, incluindo Hani Goodarzi, está colaborando com a Exai Bio para desenvolver diagnósticos baseados em oncRNA usando modelos de IA. Os achados destacam oncRNAs como drivers de doença e biomarcadores, com recursos disponibilizados abertamente para pesquisas adicionais.
