Les chercheurs ont identifié une nouvelle classe d'ARN non codants orphelins, appelés oncRNAs, qui apparaissent dans divers types de cancers et forment des signatures moléculaires uniques. Ces molécules identifient non seulement le type et le sous-type de cancer avec une grande précision, mais conduisent aussi la croissance tumorale dans certains cas. Leur présence dans le sang offre un potentiel pour des tests sanguins simples permettant de surveiller la réponse au traitement et de prédire la survie des patients.
La découverte a commencé en 2018 avec T3p, une petite molécule d'ARN trouvée dans le cancer du sein mais absente dans le tissu normal. Cette observation inhabituelle a déclenché un effort de recherche de six ans pour explorer des ARN non codants orphelins similaires, appelés oncRNAs, dans les principaux types de cancer. L'étude, publiée dans Cell Reports Medicine, a impliqué l'analyse de données de séquençage d'ARN petits du The Cancer Genome Atlas sur 32 types de cancer, révélant environ 260 000 ARN petits spécifiques au cancer présents dans chaque type examiné. Chaque cancer présentait des profils d'expression d'oncRNA distincts. Par exemple, les cancers du poumon montraient des oncRNA différents de ceux des cancers du sein. Des modèles d'apprentissage automatique utilisant ces profils ont classé les types de cancer avec 90,9 % de précision sur l'ensemble de données initial et 82,1 % sur un groupe séparé de 938 tumeurs. Au sein du cancer du sein, les profils d'oncRNA différaient entre les sous-types basal et luminal, agissant comme des « codes-barres moléculaires numériques » capturant l'identité tumorale, le sous-type et l'état cellulaire. Pour évaluer les rôles fonctionnels, les chercheurs ont testé environ 400 oncRNA de tumeurs de sein, côlon, poumon et prostate. En utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cellules cancéreuses implantées chez la souris, ils ont trouvé que environ 5 % influençaient la croissance tumorale. Deux oncRNA de cancer du sein ont été étudiés en détail : l'un a induit une transition épithélio-mésenchymateuse favorisant la métastase, tandis que l'autre a activé les gènes cibles E2F pour promouvoir la prolifération. Les deux ont accéléré la croissance tumorale et la colonisation métastatique dans les modèles, avec des changements de voies similaires observés dans les données de tumeurs de patients de TCGA. Une observation clinique clé est issue de la libération des oncRNA dans le sang. L'analyse d'ARN extracellulaire de 25 lignées cellulaires cancéreuses de neuf types de tissus a montré que environ 30 % étaient sécrétés activement. Dans des échantillons de sérum de 192 patientes atteintes de cancer du sein dans l'essai I-SPY 2, des niveaux résiduels élevés d'oncRNA après chimiothérapie néoadjuvante étaient corrélés à une survie globale presque quatre fois pire, même après ajustement pour les indicateurs cliniques standards. Cette approche répond aux défis du suivi de la maladie résiduelle minimale, où la sécrétion d'ARN peut fournir des signaux plus clairs que l'ADN. L'équipe, incluant Hani Goodarzi, collabore avec Exai Bio pour développer des diagnostics basés sur les oncRNA en utilisant des modèles d'IA. Les résultats mettent en lumière les oncRNA comme facteurs de la maladie et biomarqueurs, avec des ressources mises à disposition ouvertement pour des recherches ultérieures.
