Des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center rapportent que les tumeurs colorectales peuvent contenir deux sous-types principaux de cellules T régulatrices aux effets opposés : l’un associé à la restriction de la croissance tumorale et l’autre lié à la suppression de l’immunité antitumorale. Ce travail, publié dans Immunity, aide à expliquer pourquoi des niveaux globaux plus élevés de ces cellules immunitaires ont été associés à de meilleurs résultats dans le cancer colorectal et suggère une stratégie potentielle pour des thérapies ciblant les Treg plus sélectives.
Le cancer colorectal a longtemps posé un casse-tête immunologique : dans de nombreux tumeurs solides, les cellules T régulatrices (Treg) abondantes sont généralement associées à de pires résultats, mais les cancers colorectaux avec plus de Treg ont souvent été liés à une survie plus longue. Une étude de l’institut Sloan Kettering au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), publiée dans la revue Immunity, rapporte une explication : les Treg associées aux tumeurs dans le cancer colorectal peuvent être séparées en deux groupes principaux aux fonctions opposées. Un sous-ensemble produit la cytokine interleukine-10 (IL-10), tandis que l’autre ne le fait pas. Les chercheurs se sont concentrés sur la forme la plus courante de cancer colorectal — tumeurs stables en microsatellites (MSS) avec réparation des mésappariements proficiente (MMRp) — que le MSK dit représenter environ 80 % à 85 % des cas et ne répond généralement pas bien aux immunothérapies inhibitrices de points de contrôle. En revanche, le MSK note que les tumeurs avec une instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) et une déficience de réparation des mésappariements (MMRd) répondent souvent fortement à l’immunothérapie. En utilisant un modèle de souris développé au MSK que l’institution dit refléter fidèlement les caractéristiques clés des tumeurs colorectales humaines, l’équipe a réalisé des expériences où chaque sous-ensemble de Treg a été supprimé sélectivement. Le MSK rapporte que les Treg positives à l’IL-10 étaient plus courantes dans les tissus sains près de la tumeur et ralentissaient la croissance tumorale en réduisant l’activité des cellules Th17, qui produisent l’interleukine-17 (IL-17) — décrite dans le communiqué comme un signal de croissance tumorale. Lorsque les Treg positives à l’IL-10 ont été supprimées, les tumeurs ont grandi plus vite. En contraste, le sous-ensemble Treg négatif pour l’IL-10 a été décrit comme étant principalement trouvé dans les tumeurs et supprimant les défenseurs immunitaires anticancéreux — en particulier les cellules T CD8+. Lorsque le sous-ensemble négatif pour l’IL-10 a été éliminé, les tumeurs sont devenues plus petites. Le MSK dit que l’équipe a également examiné des échantillons de tumeurs de cancer colorectal humain et a de nouveau identifié des populations Treg positives et négatives pour l’IL-10. Dans une analyse de résultats de plus de 100 patients atteints de cancer colorectal, des niveaux plus élevés de Treg positives pour l’IL-10 étaient associés à une survie plus longue, tandis que des niveaux plus élevés de Treg négatives pour l’IL-10 étaient associés à de pires résultats. Les résultats pointent également vers une voie potentielle pour une immunothérapie plus sélective. Le MSK rapporte que les Treg négatives pour l’IL-10, immunosuppressives, exprimaient des niveaux élevés de CCR8, une protéine proposée comme cible pour l’élimination basée sur des anticorps des Treg tumorales. Dans le récit du MSK, plusieurs essais cliniques testent des anticorps éliminateurs de CCR8 au MSK et ailleurs, seuls ou en combinaison avec des immunothérapies existantes. Au-delà du cancer colorectal, les chercheurs ont analysé un grand ensemble de données de cellules T à travers 16 types de cancers et ont rapporté voir des divisions similaires basées sur l’IL-10 des Treg dans plusieurs cancers survenant dans des tissus barrières, y compris la peau et les muqueuses de la bouche, de la gorge et de l’estomac. L’étude rapporte également un schéma différent dans le cancer colorectal métastasé au foie. Dans ce contexte, le MSK dit que les Treg négatives pour l’IL-10 étaient plus dominantes, et supprimer toutes les Treg — plutôt que cibler sélectivement un sous-ensemble — a fait rétrécir les tumeurs métastatiques, soulignant le besoin d’approches thérapeutiques adaptées au stade de la maladie et au contexte tissulaire. Le MSK a présenté ce travail comme s’appuyant sur plus de deux décennies de recherche d’Alexander Rudensky sur la biologie des Treg et la tolérance immunitaire, et a suggéré que distinguer entre sous-ensembles Treg protecteurs et nocifs pourrait aider à guider des stratégies d’immunothérapie plus précises pour le cancer colorectal et potentiellement d’autres types de tumeurs.
