أفاد باحثون في مركز ميموريال سلوآن كيترينغ للسرطان بأن الأورام القولونية والمستقيمية يمكن أن تحتوي على نوعين رئيسيين من خلايا T التنظيمية ذات تأثيرات متعارضة —واحدة مرتبطة بكبح نمو الورم والأخرى مرتبطة بقمع المناعة المضادة للورم. العمل، المنشور في مجلة Immunity، يساعد في تفسير سبب ارتباط مستويات أعلى عامة من هذه الخلايا المناعية بنتائج أفضل في سرطان القولون والمستقيم، ويقترح استراتيجية محتملة لعلاجات موجهة لـTreg أكثر انتقائية.
لطالما شكل سرطان القولون والمستقيم لغزًا مناعيًا: في العديد من الأورام الصلبة، ترتبط خلايا T التنظيمية (Treg) الوفيرة عمومًا بنتائج أسوأ، لكن أورام القولون والمستقيم مع المزيد من Treg غالبًا ما ترتبط ببقاء أطول. دراسة من معهد سلوآن كيترينغ في مركز ميموريال سلوآن كيترينغ للسرطان (MSK)، منشورة في مجلة Immunity، تقدم تفسيرًا: يمكن فصل خلايا Treg المرتبطة بالأورام في سرطان القولون والمستقيم إلى مجموعتين رئيسيتين ذات وظائف متعارضة. ينتج أحد الفرعيات السيتوكين إنترلوكين-10 (IL-10)، بينما لا ينتج الآخر. ركز الباحثون على الشكل الأكثر شيوعًا من سرطان القولون والمستقيم —الأورام مستقرة في الميكروساتلايت (MSS) مع إصلاح عدم التطابق كفء (MMRp)— والتي يقول MSK إنها تمثل حوالي 80% إلى 85% من الحالات وعادة لا تستجيب جيدًا لعلاجات المناعة المثبطة لنقاط التفتيش. بالمقابل، يشير MSK إلى أن الأورام ذات عدم استقرار ميكروساتلايت عالي (MSI-H) وعدم كفاءة إصلاح عدم التطابق (MMRd) غالبًا ما تستجيب بقوة للعلاج المناعي. باستخدام نموذج فأر تم تطويره في MSK والذي تقول المؤسسة إنه يعكس عن كثب ميزات رئيسية لأورام القولون والمستقيم البشرية، أجرى الفريق تجارب حيث تم إزالة كل فرعية Treg بشكل انتقائي. يبلغ MSK أن خلايا Treg الموجبة لـIL-10 كانت أكثر شيوعًا في الأنسجة الصحية بالقرب من الورم وبطّأت نمو الورم عن طريق تقليل نشاط خلايا Th17، التي تنتج إنترلوكين-17 (IL-17) —موصوفة في البيان كإشارة نمو الورم. عند إزالة خلايا Treg الموجبة لـIL-10، نمت الأورام أسرع. بالمقابل، وُصفت فرعية Treg السالبة لـIL-10 بأنها موجودة بشكل رئيسي داخل الأورام وقامقة للدفاعات المناعية المضادة للسرطان —خاصة خلايا T CD8+. عند القضاء على الفرعية السالبة لـIL-10، أصبحت الأورام أصغر. يقول MSK إن الفريق فحص أيضًا عينات أورام سرطان القولون والمستقيم البشرية وحدد مرة أخرى سكان Treg الموجبة والسالبة لـIL-10. في تحليل نتائج لأكثر من 100 مريض مصاب بسرطان القولون والمستقيم، ارتبطت مستويات أعلى من Treg الموجبة لـIL-10 ببقاء أطول، بينما ارتبطت مستويات أعلى من Treg السالبة لـIL-10 بنتائج أسوأ. تشير النتائج أيضًا إلى طريق محتمل لعلاج مناعي أكثر انتقائية. يبلغ MSK أن Treg السالبة لـIL-10 والمثبطة للمناعة عبرت عن مستويات عالية من CCR8، بروتين اقترح ك هدف للقضاء على Treg الورمية بناءً على الأجسام المضادة. في رواية MSK، تختبر تجارب سريرية متعددة أجسامًا مضادة مقضية لـCCR8 في MSK وأماكن أخرى، سواء لوحدها أو بالاقتران مع علاجات مناعية موجودة. خارج نطاق سرطان القولون والمستقيم، حلل الباحثون مجموعة بيانات كبيرة من خلايا T عبر 16 نوعًا من السرطان ورأوا انقسامات مشابهة قائمة على IL-10 لـTreg في عدة أنواع سرطان تنشأ في أنسجة الحاجز، بما في ذلك الجلد وبطانات الفم والحلق والمعدة. تُبلغ الدراسة أيضًا عن نمط مختلف في سرطان القولون والمستقيم المنتشر إلى الكبد. في ذلك السياق، يقول MSK إن Treg السالبة لـIL-10 كانت أكثر سيطرة، وإزالة جميع Treg —بدلاً من استهداف فرعية واحدة بشكل انتقائي— أدت إلى انكماش الأورام المنتشرة، مما يؤكد الحاجة إلى أساليب علاج مصممة خصيصًا لمرحلة المرض والسياق النسيجي. وصف MSK العمل كبناء على أكثر من عقدين من البحث بواسطة ألكسندر رودنسكي حول بيولوجيا Treg والتسامح المناعي، واقترح أن التمييز بين فرعيات Treg الحامية والضارة يمكن أن يساعد في توجيه استراتيجيات علاج مناعي أكثر دقة لسرطان القولون والمستقيم وربما أنواع أورام أخرى.
