Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center informan que los tumores colorrectales pueden contener dos subtipos principales de células T reguladoras con efectos opuestos: uno asociado con la restricción del crecimiento tumoral y otro vinculado a la supresión de la inmunidad antitumoral. El trabajo, publicado en Immunity, ayuda a explicar por qué niveles generales más altos de estas células inmunes se han relacionado con mejores resultados en cáncer colorrectal y sugiere una estrategia potencial para terapias dirigidas a Treg más selectivas.
El cáncer colorrectal ha representado durante mucho tiempo un rompecabezas inmunológico: en muchos tumores sólidos, las células T reguladoras (Treg) abundantes generalmente se asocian con peores resultados, pero los cánceres colorrectales con más Treg a menudo se han relacionado con una mayor supervivencia. Un estudio del Sloan Kettering Institute en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), publicado en la revista Immunity, informa una explicación: las Treg asociadas a tumores en cáncer colorrectal pueden dividirse en dos grupos principales con funciones opuestas. Un subconjunto produce la citoquina interleucina-10 (IL-10), mientras que el otro no. Los investigadores se centraron en la forma más común de cáncer colorrectal —tumores estables en microsatélites (MSS) con reparación de empalme proficiente (MMRp)— que MSK dice representa aproximadamente el 80% al 85% de los casos y típicamente no responde bien a las inmunoterapias con inhibidores de puntos de control. En contraste, MSK señala que los tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y deficiencia en la reparación de empalme (MMRd) a menudo responden fuertemente a la inmunoterapia. Usando un modelo de ratón desarrollado en MSK que la institución dice refleja de cerca características clave de los tumores colorrectales humanos, el equipo realizó experimentos en los que se eliminó selectivamente cada subconjunto de Treg. MSK informa que las Treg positivas para IL-10 tendían a ser más comunes en tejido sano cerca del tumor y ralentizaban el crecimiento tumoral reduciendo la actividad de las células Th17, que producen interleucina-17 (IL-17) —descrita en el comunicado como una señal de crecimiento tumoral—. Cuando se eliminaron las Treg positivas para IL-10, los tumores crecieron más rápido. En contraste, el subconjunto de Treg negativo para IL-10 se describió como encontrado principalmente dentro de los tumores y como supresor de los defensores inmunes anticáncer —especialmente las células T CD8+—. Cuando se eliminó el subconjunto negativo para IL-10, los tumores se hicieron más pequeños. MSK dice que el equipo también examinó muestras de tumores de cáncer colorrectal humano e identificó nuevamente poblaciones de Treg positivas y negativas para IL-10. En un análisis de resultados de más de 100 pacientes con cáncer colorrectal, niveles más altos de Treg positivas para IL-10 se asociaron con mayor supervivencia, mientras que niveles más altos de Treg negativas para IL-10 se asociaron con peores resultados. Los hallazgos también apuntan a una ruta potencial para una inmunoterapia más selectiva. MSK informa que las Treg negativas para IL-10 e inmunosupresoras expresaban altos niveles de CCR8, una proteína que se ha propuesto como objetivo para la depleción basada en anticuerpos de Treg tumorales. En el relato de MSK, múltiples ensayos clínicos están probando anticuerpos depletores de CCR8 en MSK y otros lugares, tanto solos como en combinación con inmunoterapias existentes. Mirando más allá del cáncer colorrectal, los investigadores analizaron un gran conjunto de datos de células T en 16 tipos de cáncer y reportaron ver divisiones similares basadas en IL-10 de Treg en varios cánceres que surgen en tejidos de barrera, incluyendo la piel y las mucosas de la boca, garganta y estómago. El estudio también reporta un patrón diferente en cáncer colorrectal que ha metastatizado al hígado. En ese contexto, MSK dice que las Treg negativas para IL-10 eran más dominantes, y eliminar todas las Treg —en lugar de dirigir selectivamente un subconjunto— hizo que los tumores metastásicos se redujeran, subrayando la necesidad de enfoques de tratamiento adaptados al estadio de la enfermedad y al contexto tisular. MSK enmarca el trabajo como una continuación de más de dos décadas de investigación de Alexander Rudensky sobre la biología de Treg y la tolerancia inmunológica, y sugiere que distinguir entre subconjuntos de Treg protectores y perjudiciales podría ayudar a guiar estrategias de inmunoterapia más precisas para cáncer colorrectal y potencialmente otros tipos de tumores.
