Los investigadores probaron un anticuerpo agonista de CD40 rediseñado, 2141-V11, inyectándolo directamente en los tumores de 12 pacientes con cánceres metastásicos. Seis pacientes experimentaron reducción de tumores, con dos que lograron remisión completa, incluidos efectos en tumores no tratados en otras partes del cuerpo. El ensayo reportó solo efectos secundarios leves, a diferencia de las terapias previas con CD40.
Durante más de dos décadas, los anticuerpos agonistas de CD40 han mostrado promesa en entornos de laboratorio al activar el sistema inmunitario contra el cáncer, pero han decepcionado en ensayos humanos debido a beneficios modestos y efectos secundarios graves como inflamación y daño hepático, incluso a dosis bajas. En 2018, el equipo de Jeffrey V. Ravetch en la Universidad Rockefeller diseñó el anticuerpo 2141-V11 para que se uniera firmemente a los receptores humanos de CD40 e hiciera más eficiente el entrecruzamiento mediante un receptor Fc específico, lo que lo hace aproximadamente 10 veces más efectivo en estudios de laboratorio con ratones modificados. Apoyados por el Fondo de Desarrollo Terapéutico de Rockefeller, cambiaron la administración de intravenosa a inyección directa en el tumor para minimizar la toxicidad en células sanas. Un ensayo clínico de fase 1 probó esto en 12 pacientes con cánceres metastásicos, incluidos melanoma, carcinoma de células renales y cáncer de mama. Los resultados, publicados en Cancer Cell, mostraron que los tumores se redujeron en seis pacientes, con remisión completa —sin cáncer detectable— en dos: uno con melanoma y uno con cáncer de mama. Notablemente, la inyección en un solo tumor desencadenó respuestas inmunitarias que redujeron o eliminaron tumores distantes. Como describió Ravetch, la paciente con melanoma tenía docenas de tumores metastásicos en su pierna y pie; tras inyectar uno en su muslo, todos los demás desaparecieron. De manera similar, los tumores en piel, hígado y pulmón de la paciente con cáncer de mama desaparecieron tras la inyección en un tumor cutáneo. Juan Osorio, primer autor y oncólogo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, señaló: «Ver estas reducciones significativas e incluso remisión completa en un subgrupo tan pequeño de pacientes es bastante notable». Muestras de tumores revelaron infiltración por células dendríticas, células T, células B y estructuras linfoideas terciarias (TLS), que imitan los ganglios linfáticos, incluso en sitios no inyectados. Ravetch destacó lo infrecuente: «Este efecto —donde inyectas localmente pero ves una respuesta sistémica— no es algo que se vea muy a menudo». No se produjeron efectos secundarios graves, solo toxicidad leve. Ensayos de fase 1 y 2 más amplios con casi 200 pacientes están en marcha en Memorial Sloan Kettering y la Universidad Duke para cánceres como de vejiga, próstata y glioblastoma, con el objetivo de identificar predictores de respuesta, como alta clonalidad de células T.»,
