Para peneliti menguji antibodi agonis CD40 yang dirancang ulang, 2141-V11, dengan menyuntikkannya langsung ke dalam tumor pada 12 pasien kanker metastatik. Enam pasien mengalami penyusutan tumor, dengan dua mencapai remisi lengkap, termasuk efek pada tumor yang tidak diobati di bagian tubuh lain. Uji coba tersebut hanya melaporkan efek samping ringan, tidak seperti terapi CD40 sebelumnya.
Selama lebih dari dua dekade, antibodi agonis CD40 menunjukkan potensi dalam pengaturan laboratorium dengan mengaktifkan sistem kekebalan terhadap kanker, tetapi mengecewakan dalam uji coba manusia karena manfaat yang terbatas dan efek samping parah seperti peradangan dan kerusakan hati, bahkan pada dosis rendah. Pada 2018, tim Jeffrey V. Ravetch di Rockefeller University merekayasa antibodi 2141-V11 agar mengikat erat pada reseptor CD40 manusia dan meningkatkan crosslinking melalui reseptor Fc spesifik, menjadikannya sekitar 10 kali lebih efektif dalam studi laboratorium menggunakan tikus rekayasa. Didukung oleh Therapeutic Development Fund milik Rockefeller, mereka mengubah metode pengiriman dari intravena menjadi injeksi langsung ke tumor untuk meminimalkan toksisitas pada sel sehat. Uji klinis fase 1 menguji ini pada 12 pasien dengan kanker metastatik termasuk melanoma, karsinoma sel ginjal, dan kanker payudara. Hasil, yang diterbitkan di Cancer Cell, menunjukkan tumor menyusut pada enam pasien, dengan remisi lengkap—tidak ada kanker yang terdeteksi—pada dua orang: satu dengan melanoma dan satu dengan kanker payudara. Yang menarik, menyuntik satu tumor memicu respons imun yang menyusutkan atau menghilangkan tumor jauh. Seperti yang dijelaskan Ravetch, pasien melanoma memiliki puluhan tumor metastatik di kaki dan kakinya; setelah satu tumor di pahanya disuntik, semua tumor lainnya menghilang. Demikian pula, tumor kulit, hati, dan paru-paru pasien kanker payudara lenyap setelah injeksi pada tumor kulitnya. Juan Osorio, penulis pertama dan onkolog di Memorial Sloan Kettering Cancer Center, menyatakan: “Melihat penyusutan signifikan ini dan bahkan remisi lengkap pada subset pasien yang begitu kecil sungguh luar biasa.” Sampel tumor menunjukkan infiltrasi oleh sel dendritik, sel T, sel B, dan struktur limfoid tersier (TLS), yang menyerupai kelenjar getah bening, bahkan di lokasi yang tidak disuntik. Ravetch menekankan kelangkaan efek tersebut: “Efek ini—di mana Anda menyuntik secara lokal tapi melihat respons sistemik—bukanlah sesuatu yang sering terlihat.” Tidak ada efek samping parah yang terjadi, hanya toksisitas ringan. Uji coba fase 1 dan 2 yang lebih besar dengan hampir 200 pasien sedang dilakukan di Memorial Sloan Kettering dan Duke University untuk kanker seperti kanker kandung kemih, prostat, dan glioblastoma guna mengidentifikasi prediktor respons, seperti klonalitas sel T yang tinggi.
